摘要
本论文分为三个部分:第一部分文献综述及Meta分析，第二部分临床研究，第三部分实验研究。 1文献综述及Meta分析 1.1文献综述 阅读近五年文献，综述当下对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的研究进展。中医治疗此病有一定优势，导师认为本病的核心病机为脾肾不足、浊毒蕴结，阻于肝络，病位在肝、脾、肾，在治疗层面则以益气固肾、化浊解毒为治则，临床取得良好的效果。 1.2Meta分析 目的: 通过检索2005年1月1日到2018年12月31日公开发表的临床研究文献，运用Meta分析对国内外补肾法治疗NAFLD的随机对照研究进行系统评价，从而为补肾法治疗NAFLD提供循证医学依据。 方法: 按照Cochrane系统评价手册的要求电子检索包括中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务平台、TheCochraneLibrary、PubMed、EMbase等中英文电子数据库，收集关于补肾法治疗NAFLD的随机对照研究，提取纳入研究的基本信息，并用Cochrane系统评价推荐的RevMan5.3软件对纳入研究进行Meta分析。 结果: 本研究共纳入13项研究合计1031例NAFLD受试者，其中治疗组543人，对照组488人。所纳入的11项研究有明确的总有效率报道，Meta分析结果提示补肾法治疗NAFLD有效率优于西药对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。Meta分析结果显示补肾法治疗组在改善肝功能、胰岛素抵抗指数和降低TC、TG、LDL-C等方面均优于对照组，疗效差异有统计学意义(P＜0.05)。 结论: 补肾法能够提高非酒精性脂肪性肝病临床总有效率，并在改善肝功能、血脂、胰岛素抵抗等方面具有一定优势。 2临床研究 目的: 通过观察加味水陆二仙丹治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者临床症状、血生化、腹部B超、不良反应等指标，对比临床疗效，为固肾益气解毒法治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝提供临床依据。 方法: 根据纳入、排除标准筛选72例于中国中医科学院广安门医院门诊及住院部就诊的此病证属脾肾亏虚，浊毒蕴结证者，采用前瞻随机对照研究方法，按基础治疗组、中药治疗组1∶1的比例随机进行分组。中药治疗组在常规治疗的基础上，使用西药降糖降脂治疗，同时加用加味水陆二仙丹(固定药物组成:芡实20g，金樱子20g，黄连10g，生黄芪30g);基础治疗组在常规治疗的基础上，应用常规西药降糖降脂治疗。治疗24周后观察患者治疗前后的临床疗效、生化指标及腹部B超检查，比较治疗前后各项指标的差异，探讨加味水陆二仙丹治疗此病的临床疗效及安全性。 结果: 本研究发现加味水陆二仙丹治疗此病总有效率优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);中药治疗组对患者临床症状、中医症状积分的改善方面优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);中医治疗组能有效地改善此病患者体重、BMI指数、脂肪肝程度，差异有显著性统计学意义(P＜0.05)。加味水陆二仙丹能有效的减少患者的糖脂代谢障碍状态，在改善胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、血脂水平等方面中药治疗组优于对照组，差异有显著性统计学意义(P＜0.05); 结论: 加味水陆二仙丹可以有效地改善脾肾不足，浊毒蕴结型2型糖尿病合并NAFLD患者的胰岛素抵抗，减轻患者的糖、脂代谢障碍、高胰岛素血症，减轻体重，有减轻脂肪肝B超分度的作用。 3实验研究 目的: 通过观察加味水陆二仙丹对高脂高糖饮食联合小剂量链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)诱导的2型糖尿病大鼠血脂、血糖、胰岛素水平的影响及肝组织病理变化，探讨加味水陆二仙丹调节血脂及干预2型糖尿病肝脏脂肪变性的可能作用机制，为固肾益气解毒法治疗T2DM肝脏脂肪变性提供实验依据。 方法: 将32只SPF级大鼠随机分为空白对照组、模型组、罗格列酮组、加味水陆二仙丹组，每组8只，空白对照组采用基础饲料喂养，其余采用高脂高热量饲料饲养;连续饲养4周后，造模组给予一次性腹腔注射1％STZ溶液35mg/Kg，建立2型糖尿病模型;同剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液注射到空白对照组大鼠腹腔。空白对照组:以生理盐水灌胃，同时采用基础饲料饲养;模型组:以生理盐水灌胃，同时采用高脂高热量饲料饲养;中药治疗组:加味水陆二仙丹水煎剂灌胃，含生药7g/kg·d，同时采用高脂高热量饲料;罗格列酮组:以罗格列酮0.3mg/kg·d灌胃，高脂高热量饲料喂养本组大鼠。4周后检测血清学血脂、血糖、胰岛素水平变化;取出肝脏组织HE染色观察组织形态学变化，比较各组血清学指标及组织学变化，观察加味水陆二仙丹对以上各指标的影响。 结果: 与空白对照组比较，模型组、罗格列酮组、加味水陆二仙丹各组大鼠体质量水平均明显降低，肝重、肝重指数明显增加;与模型组比较，加味水陆二仙丹组大鼠肝重指数明显降低;与空白对照组比较，模型组、罗格列酮组、加味水陆二仙丹各组大鼠血清TC水平均明显升高;与空白对照组比较，模型组、罗格列酮组大鼠血清LDL-C、TG水平均明显升高;与模型组比较，罗格列酮组、加味水陆二仙丹各组大鼠血清TC、LDL-C水平均明显降低;与模型组比较，加味水陆二仙丹组大鼠血清TG水平明显降低;与空白对照组比较，加味水陆二仙丹组、罗格列酮组、模型组大鼠空腹血糖、胰岛素抵抗指数水平明显升高;与空白对照组比较，罗格列酮组、模型组大鼠胰岛素水平明显升高;与模型组比较，加味水陆二仙丹组大鼠血清胰岛素水平明显降低。与空白对照组比较，模型组、罗格列酮组、加味水陆二仙丹组的曲线下面积AUC值显著升高;与模型组比较，加味水陆二仙丹组的AUC显著降低。模型组大鼠肝脏出现脂肪变性，肝小叶结构改变，肝细胞肿胀，肝索排列紊乱，体积增大，细胞中有大量脂肪堆积;与模型组相比，罗格列酮组及加味水陆二仙丹组的肝组织脂肪变及胞内脂滴有不同程度减少。相较于空白对照组，模型组、罗格列酮组、加味水陆二仙丹各组大鼠肝组织HE染色NAS评分均明显升高。较之于模型组，罗格列酮组、加味水陆二仙丹各组大鼠肝组织HE染色NAS评分均明显降低。 结论: 以固肾益气解毒法为指导的加味水陆二仙丹可在一定程度上缓解2型糖尿病肝脏脂肪变性病理学改变，这可能与其降低血清血脂水平有关，改善胰岛素抵抗可能是加味水陆二仙丹防治此病的作用机制之一。
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