摘要
目前，Ⅱ型糖尿病的发病率越来越高，且发病年龄也越来越低龄化。因此，抗糖尿病药物的开发已成为广大医药工作者的研究热点。维格列汀（Vildagliptin， VL）是一种具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，已成为Ⅱ型糖尿病患者治疗的新选择，市场潜力巨大。该药由诺华公司研发，2007年获欧盟批准上市，化合物专利将于2019年12月到期。因此开展对维格列汀原料药合成工艺的研究及药学研究，生产出成本低、质量好、环境污染小的产品，以满足临床用药需求，具有重大现实意义。 盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride，MH）是糖尿病的一线用药和基础用药。临床研究表明，二甲双胍与维格列汀联用机制互补，协同增效，因此，开发二者的复方制剂市场前景良好。目前二者复方上市的剂型只有复方普通片，需多次给药，血药浓度波动大，患者顺应性差；缓控释制剂可显著改善患者用药的安全性和顺应性，尤其对于慢性疾病的治疗具有重要意义，因此，本研究结合两种药物的理化性质以及缓控释制剂的特点，开发了一种同时具备缓控释和速释的复方微丸胶囊，并对该制剂的体内外释药行为进行了评价，以期为广大糖尿病患者提供新的用药选择。 （一）维格列汀原料药的制备与药学研究。 以L-脯氨酰胺和氯乙酰氯为原料，三聚氯氰为脱水剂，采用分段保温一锅法合成了中间体4，中间体4再与3-氨基-1-金刚烷醇5发生缩合反应制得维格列汀1，终产物经2-丁酮重结晶提纯。本研究对影响反应的关键工艺参数进行了逐步筛选，得到了一条原料易得、操作简单、收率较高、符合工业化生产的新工艺，通过三批放大试验验证了工艺的稳定性和可靠性，产物总收率达到70％以上，纯度大于99.5％，结构确证表明所制备的产物确为维格列汀。 按照《中国药典》的要求对维格列汀原料药进行质量研究，包括物理常数、鉴别、检查和含量测定。分别建立了针对本研究所开发产品的高效液相色谱法来检测维格列汀的有关物质、含量和对映异构体，并对方法进行了专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等方法学验证，验证结果均满足要求。 以药品的外观色泽、含量、有关物质和干燥失重为考察指标，对维格列汀原料药进行了影响因素试验、长期试验、加速试验的稳定性考察，以确保药品的稳定性、安全性和有效性。结果表明维格列汀原料药在试验条件下是稳定的，其质量指标基本不变，样品具有一定的吸湿性，但在密封包装条件下可以长期储存。 （二）MH/VL复方微丸胶囊的制备与药学研究。 首先对拟开发的复方制剂的体外分析方法进行了考察，建立了紫外分光光度法测定MH的含量，高相液相色谱法测定VL的含量，方法专属性强，灵敏度高，为处方的筛选奠定了基础。 MH/VL复方微丸胶囊的制备。采用挤出滚圆工艺制备了MH骨架缓释丸芯，分别对处方参数和工艺参数进行了考察；采用流化床底喷包衣技术，以Surelease?为包衣材料，HPMC E5为致孔剂，制备了MH膜控微丸，采用BBD-响应面法对膜控微丸的处方进行了优化，得到最佳处方：HPMC K15M含量为28.55%，HPMC E5含量为22.74%，包衣增重为6.37%；采用流化床底喷包衣技术，将维格列汀作为速释薄膜衣层包裹在MH膜控微丸的外层，制备了MH/VL复方微丸并填充于0号胶囊。复方微丸的体外释药行为表明：MH18 h基本释放完全，VL10 min释放完全，该复方制剂具有双释效果；MH符合零级释放模型（r=0.9942），其释药机制为non-Fickian扩散，即药物扩散与骨架溶蚀相结合。 建立了家兔体内MH含量测定方法，该方法精密度好，专属性强，且内源性物质不干扰MH的测定。体内药动学研究表明：该复方制剂在家兔体内能迅速起效，与普通片剂相比，血药浓度下降缓慢，有明显的缓释效果（t1/2=9.77），生物利用度高（Fr=106.89%），且体内外相关性良好（r=0.9127）。 以药品的外观色泽、药物含量和体外释放度为评价指标对复方制剂进行了稳定性考察。结果表明该复方制剂对高温和强光稳定，对高湿敏感，易吸潮，因此包装和储存需要注意防潮；加速试验和长期试验结果表明，该制剂稳定性较好，各项指标均无明显变化。
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