摘要
在抗肿瘤治疗中，组织屏障会直接影响药物的分布和累积，降低药物的递送效率和生物利用度。其中，药物载体在肿瘤组织的渗透是限制药物递送效率的瓶颈之一。发展肿瘤微环境敏感的载体材料是增强肿瘤渗透的一种有效策略。肿瘤组织具有酸性和乏氧的微环境特征，如何有效利用上述内源性刺激设计载体增加肿瘤组织渗透仍面临挑战。为解决这一问题，本论文尝试发展了两种不同类型的纳米体系：肿瘤酸性微环境响应的尺寸大到小转变纳米材料和肿瘤乏氧敏感的纳米马达体系。这两部分研究内容的具体介绍如下： 1)发展了肿瘤酸性微环境响应的高分子纳米材料D23PMP，通过肿瘤酸度诱导的尺寸转变提高肿瘤渗透。通过调节四代聚酰胺胺(PAMAM)上叔胺小分子和PEG的接枝数目来制备了一系列具有不同pH响应性的纳米颗粒。所选择的D23PMP在中性条件下粒径较大(~98nm)，到达肿瘤微环境pH时，颗粒迅速发生尺寸由大到小的转变(~8nm)，且可以有效包载抗癌药物阿霉素(DOX)，最高载药量可达26.17%。研究发现，D23PMP可在pH6.7时迅速发生尺寸转变并在肿瘤酸性条件下能有效渗透到多细胞球内部，在克服组织屏障中具有潜在应用。 2)构建了肿瘤乏氧敏感的纳米马达体系，可在H2O2溶液中释放氧气，推动颗粒运动，从而有望将颗粒由被动扩散转变为主动渗透。此体系探索了颗粒粒径、表面修饰、石蜡/颗粒质量比和表面活性剂浓度对胶体囊表面颗粒分布的影响，优选出嵌有二氧化硅纳米颗粒(SiO2 NPs)的胶体囊构建了尺寸可在100~700nm范围内调控的二氧化锰(MnO2)纳米马达。使用多种表征手段证明MnO2纳米马达的非对称性结构，进一步分析了MnO2纳米马达的运动情况，发现该纳米马达可在0.5%H2O2溶液中有效运动，其扩散系数是在超纯水中的2.25倍，证实了微环境响应纳米马达的有效运动。
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