摘要
乳腺癌是当今世界最常见的威胁女性生命健康的恶性肿瘤之一，并不断趋向年轻化。多西他赛作为临床上乳腺癌患者化疗方案中的关键药物而被广泛使用。多西他赛属于半合成的紫衫烷类抗肿瘤药物，具有显著的临床疗效，常单用或与其他化疗药物合用于多种恶性肿瘤。然而，多西他赛却存在较大的药动学/药效学差异，在乳腺癌化疗过程中效果不佳，导致不良反应发生。 相关研究表明，药物基因多态性是影响药物药动学/药效学的重要遗传因素。到目前为止，基因多态性对于多西他赛治疗中国乳腺癌患者的群体药动学影响尚无研究定论。因此，本研究将探讨药物代谢转运基因(ABCB13435T>C、ABCB12677T>G、CYP1B1*34326C>G和CYP3A5*36986A>G)以及非遗传因素(年龄、体重、体表面积、肝肾功能以及合并用药等)对多西他赛群体药代动力学的影响，构建多西他赛群体药动学模型，为乳腺癌患者个体化用药提供科学指导。 研究目的： 1．建立适合国内乳腺癌患者多西他赛个体化用药的群体药动学模型。 2.探讨遗传因素与非遗传因素对多西他赛治疗乳腺癌患者群体药代动力学特征的影响，为临床乳腺癌患者个体化用药提供科学指导。 研究方法： 1.建立多西他赛血药浓度检测的胶乳免疫比浊法，获得乳腺癌患者的血药浓度数据。 2.采用数字荧光分子杂交(Digital Fluorescence Molecule Hybridization, DFMH)技术检测基因型，计算基因型频率，了解基因多态性分布特点。 3.收集2018年10月-2019年11月就诊化疗的蚌埠医学院第一附属医院临床肿瘤科室的乳腺癌患者，使用NONMEM软件建立群体药动学模型，将患者的非遗传因素与遗传因素作为协变量纳入模型的构建。对多西他赛血药浓度进行拟合与参数估算，建立最终的群体药代动力学(PPK)模型。 4.采用拟合优度图、自举法(Bootstrap)以及基于模拟的可视化预测检查(Visual predictive checks，VPC)对最终PPK模型进行验证，考察模型的稳定性和预测能力。结果： 1.53例乳腺癌患者，121个多西他赛血药浓度数据用于群体药动学模型的建立，采用胶乳免疫比浊法测定血药浓度，操作简便，适用于临床。 2.50例患者检测了基因型，CYP3A5*36986A>G基因型分布频数分别为GG型27(54%)，AG型19(38%)，AA型4(8%)；CYP1B1*34326C>G基因型分布频数分别为CC型35(76%)，GC型14(28%)，GG型1(2%)；ABCB13435T>C基因型分布频数分别为CT型27(54%)，TT型12(24%)，CC型11(22%)；ABCB12677T>G基因型分布频数分别为GT型24(48%)，TT型19(38%)，GG型7(14%)。4种基因型的最小等位基因频率分别为A(27%)，G(16%)，C(49%)，G(38%)。经遗传平衡分析，各基因型的单核苷酸(SNP)分布均符合Hardy-Weinberg平衡。 3.最终建立具有一级吸收和一级线性消除的三室模型作为多西他赛群体药动学模型。多西他赛最终的模型公式为：[此处为公式省略]多西他赛清除率的群体典型值为41.3L/hr。ABCB12677T>G基因是影响多西他赛清除率的遗传因素。 4.图形法显示最终模型优于基础模型，Bootstrap法的稳健率为95.1%，表明最终模型稳定性高，可视化预测检验显示最终模型具有良好的预测能力。 结论： 1.本研究采用胶乳免疫比浊法测定血药浓度，操作简便迅速，适用于临床检测。 2.检测的4种基因型在人群中的分布符和Hardy-Weinberg平衡，具有群体代表性。 3.本研究建立的多西他赛PPK模型稳定、有效，对临床乳腺癌个体化用药可提供科学依据。
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