摘要
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是消化道疾病中一种常见的恶性肿瘤，其发病率高居肿瘤第三位。手术切除和化学放疗是该疾病的常规治疗手段，毒副作用大，易产生耐受性，迫切需要研发新技术和新药物以实现结直肠癌的高效治疗。姜黄素为姜科植物姜黄中的二酮类物质，对结直肠癌具有显著的治疗作用，体内易被氧化，利用度低，限制了其进一步推广应用。本论文以姜黄素为研究对象，重点开展了抗氧化剂维生素C对姜黄素体内代谢和药理活性的影响研究，对拓展姜黄素在结直肠癌治疗方面的应用具有重要意义，有望为其他低稳定性中药活性成分进一步开发提供借鉴。全文共分为四章，作者的贡献如下： 1、建立HPLC-MS/MS分析方法，分析姜黄素药-时曲线及药代动力学参数，考察维生素C协同给药对其的影响及规律。结果表明维生素C对姜黄素生物稳定性的影响具有剂量依赖性。200mg/kg维生素C可以使药时曲线下面积AUC(0-t)增长2.4倍，达峰浓度Cmax增加2.2倍。提示通过抗氧化剂维生素C增强姜黄素稳定性实现其高生物活性的策略具有较高可行性，有望解决姜黄素用药剂量高等临床基础问题。 2、建立HPLC-MS/MS方法，鉴定给药前后正常SD大鼠和C57BL/6小鼠血液和尿液中姜黄素的代谢产物。结果表明，从大鼠血浆和尿液中共鉴定出原型药物姜黄素和10种代谢产物，从小鼠血液和尿液中共鉴定出原型药物姜黄素和13种代谢产物。其中I相代谢产物包括羟基化、还原产物，Ⅱ相代谢产物包括甲基化、硫酸化等。该研究结果阐明了姜黄素在体内代谢途径以及主要代谢产物。 3、建立氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠(AOM-DSS)诱导性结直肠癌小鼠模型，灌胃给予姜黄素治疗，通过观察小鼠体征变化多种手段分析姜黄素联合维生素C对结直肠癌的治疗效果并对其作用机制进行初步探索。结果表明，模型组小鼠的死亡率高达65%以上，而三个给药组小鼠(CUR组、VC组和CUR-VC租)的死亡率有所下降；相比于模型组，给药组小鼠结肠较为平滑，小且分散，肿瘤个数较少；给药组小鼠结肠组织损伤相比于模型组程度都较轻；免疫组化结果表明姜黄素通过减少炎性细胞浸润、调节Wnt经典通路如降低β-catenin、Axin2和PCNA蛋白的表达量等可能机制降低小鼠死亡率，减少肿瘤生成。该结果对拓展其临床应用提供新思路，并且能为治疗结直肠癌提供借鉴。
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