摘要
近年来纳米材料在肿瘤治疗领域的发展十分快速，为肿瘤治疗提供了许多崭新的视野。在众多纳米材料中，金纳米颗粒(AuNPs)作为一种应用前景十分广泛的肿瘤诊断与治疗(诊疗)材料，普遍应用于肿瘤的光热治疗(PTT)、放射治疗以及光声成像(PAI)等研究中。研究者发现，小尺寸的AuNPs往往具有较长的血循环周期和较强的组织穿透力，更适合于肿瘤的诊疗。然而由于尺寸小的缘故，AuNPs进入实体肿瘤后，容易回流到血液中或是转移到周边组织，大大降低了颗粒在肿瘤部位的富集量。而大尺寸的AuNPs则不容易穿透血管，被滞留在细胞质中，更利于其在肿瘤部位的富集。但对于球形的AuNPs来说，只有直径大于50nm的粒子才能强烈吸收近红外光(NIR)从而进行光热治疗。因此，为了解决上面的困难，可以在体内让小粒径的颗粒自组装形成大粒径的纳米颗粒聚集体。到目前为止，通过静电相互作用，DNA介导以及化学反应等方法可以使AuNPs发生自组装或聚集，但在肿瘤的靶向治疗方面仍存在不足。因此，本文着手于利用刺激响应源来诱导AuNPs发生可控聚集来实现肿瘤光热治疗的目的，并开展了以下两个工作： 一、基于金属有机骨架共包封功能化金纳米颗粒和阿霉素的纳米复合材料用于pH触发的肿瘤化学-光热协同治疗研究 化热协同疗法是最有效的肿瘤治疗策略之一。类沸石咪唑酯(ZIF-8)作为金属有机骨架(MOFs)材料中的一种，由Zn2+和2-甲基咪唑盐构成，其具备的柔韧性和包载量大的特性，成为抗癌药物的潜在载体。利用ZIF-8在酸性条件下能够降解的特点，拟构建一个ZIF-8包裹DNA功能化的AuNPs与抗肿瘤药物的pH响应的复合纳米体系，用于实体瘤组织微酸环境刺激响应下的可控药物释放与光热治疗。在该系统中，两种能够互补杂交的DNA单链分别被修饰到AuNPs表面，联合抗肿瘤药物，分别包裹于ZIF-8中。ZIF-8在生理条件下是稳定的，而在酸性条件下，ZIF-8结构被破坏而分解，从而释放抗肿瘤药物与两种功能化AuNPs。功能化AuNPs因DNA的互补作用而变成大的聚集体，有望在激光照射下增强光热转换效率，联合化疗作用，以到达更好的肿瘤杀伤效果，为肿瘤治疗提供新思路。 二、基于催化发夹自组装技术的金纳米颗粒团聚用于肿瘤的光热治疗研究 研究表明，MicroRNA(miRNA)是人类癌症早期诊断和预后的新兴生物标志物之一，并且在大多数肿瘤中均具有较高的表达水平。这里继续以刺激响应源为出发点，着眼于肿瘤中高表达的miRNA，拟构建一个miRNA诱导金纳米颗粒聚集的系统，用于肿瘤的光热治疗。针对miRNA丰度低的特点，我们设计引入催化发夹自组装技术(CHA)，在AuNPs表面分别修饰发夹DNAH1和H2，拟构建可用于CHA循环的二元系统。在miRNA存在下，CHA反应可产生大量的DNA双链杂交体，与DNA连接的AuNPs的距离因此而被拉近，形成大的聚集体，期望在NIR照射下产生更多的热能，来实现肿瘤的光热治疗。为了提高金纳米颗粒的聚集程度，拟采用miRNA-21为靶标，先对CHA系统进行优化。该方法有望为金纳米颗粒的聚集和miRNA的量化提供新的思路，进一步推动AuNPs在肿瘤诊疗一体化中的应用。
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