摘要
目的：探究弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)中趋化因子配体18(C-C motif chemokine ligand 18，CCL18)的表达情况，及CCL18的表达与DLBCL亚型、临床特征及预后的关系。 方法：(1)从GEO获取DLBCLmRNA表达数据，分析CCL18分别在DLBCL与非恶性GCB细胞(中心母细胞和中心细胞)中的表达情况；分析CCL18分别在ABC-DLBCL及GCB-DLBCL亚型的表达情况；(2)在GEO数据集中分别以Pearson|R|>0.3和p<0.05定义CCL18相关基因，运用DAVID对CCL18相关基因进行生物功能分析。(3)在GEO数据中分析CCL18与免疫及炎症特征的关系。(4)从GEO数据库上获取DLBCL的CCL18基因表达数据及临床、预后信息，并分析CCL18表达与DLBCL亚型、临床特征及预后的关系。 结果：(1)CCL18在DLBCL的表达显著高于非恶性GCB细胞(P<0.001)。CCL18mRNA在ABC-DLBCL中的表达明显高于GCB-DLBCL(P<0.001)。(2)GSE10846和GSE23501基因列表基中分别有141个和137个与CCL18高度相关基因，GO分析结果显示CCL18最相关的基因主要参与免疫应答和炎症反应。(3)在AmiGO2Web网站获得与免疫应答相关的1834个基因中，与CCL18最相关的基因(Pearson|R|>0.4)有的221个。有196个基因与CCL18表达显示正相关，而25个基因与CCL18表达显示负相关。(4)在GSE10846和GSE23501数据集中，CCL18与免疫相关基因集HCK、LCK、IgG、Interferon、STAT1正相关，与MHC-II负相关，与MHC-1无关。在GSE10846数据集中，CCL18表达分组在HCK,LCK,Interferon,IgG、STAT1中具有统计学意义，与MHC-II无统计学差异。(5)CCL18高表达与Teffector、IFNG、TCR及Myeloid、Th2和APC基因集的表达增强相关。Teffector、IFNG、APC在ABC亚型中表达水平显著增高。CCL18高表达患者PD-L1和IDO1的表达明显增高，而与PD-1、CTLA4表达不明显。CCL18表达水平与炎症基因(IDO1、PDCD1LG2、IFNG、CXCL10、CXCL11、GZMA、GZMB和GBP1)的表达呈显著的近线性正相关。CCL18表达水平与ACTR3B、SMARCD1、BAD、ERBB2、AKT2、MMP11、TSC2和TCF3等癌基因呈负相关。(6)在CHOP及R-CHOP方案治疗中，CCL18高表达组总生存期显著短于低表达组。GSE10846数据集行单因素分析，结果显示CCL18高表达(P<0.001)、年龄≥60岁(P<0.001)、AnnArbor分期III．Ⅳ期(P<0.001)、血清LDH水平升高(P=0.001)、结外病变受侵部位数≥2(P=0.005)、ECOG评分≥2分(P<0.001)的患者预后较差，与性别无明显关系(P=0.422)。GSE31312数据集与以上相似的结果；多变量分析的结果显示，CCL18表达是一个重要影响因素(GSE31312：P=0.052，GSE10846：P=3.94×10﹣4)。 结论：(1)与生发中心B细胞亚型相比，CCL18mRNA在活化的B细胞亚型中的表达更高。(2)CCL18表达与免疫相关基因集STAT1、HCK、LCK、IgG正相关，与MHCⅡ负相关，CCL18高表达可显著增加多种炎症基因集的表达。(3)CCL18与PD-L1、IDO1mRNA表达呈正相关，与炎症基因呈正相关，与多种癌基因表达呈负相关。这类患者可能对抗PD1/PDL1和抗IDO1药物联合治疗敏感。(4)临床上CCL18高表达是预后不良的独立指标。将需要进行前瞻性临床试验来检验本研究产生的所有结果。
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