摘要
目的： 考察益气润肠胶囊的最佳提取工艺和制剂成型工艺，并建立其质量标准，在此基础上开展益气润肠胶囊在促进肠蠕动、菌群调节、重金属吸附方面的药效学评价，并与含大黄素类临床常用泻下药比较，进行急性毒性试验，以评价其安全性。为益气润肠胶囊的进一步开发提供理论与实验依据，同时为复方中药在便秘治疗方面的研究提供新思路。 方法： 1.以方中生黄芪、党参、玉竹和枳实水提液中的干浸膏得率和多糖提取率为指标，考察料液比、提取温度、提取时间和提取次数对提取率的影响，经过单因素和正交试验确定益气润肠胶囊的最佳提取工艺，并对最佳提取工艺进行验证。 2.干浸膏粉加入火麻仁细粉和郁李仁细粉共同制粒后，加入果胶，以休止角、堆密度和吸湿性为指标，考察制剂所需辅料种类和用量，确定益气润肠胶囊最佳制剂工艺。 3.研究益气润肠胶囊的质量标准，运用薄层色谱法，对本胶囊中的火麻仁、郁李仁、党参和枳实进行鉴别，运用高效液相色谱法和紫外可见分光光度计法对处方中苦杏仁苷和总多糖进行含量测定。 4.抑菌活性采用微量稀释法测定益气润肠胶囊对多种临床常见致病菌的最小抑菌浓度（MIC）；以墨汁推进率为指标考察其对正常饲养5周龄昆明小鼠肠推进率的影响；用盐酸洛哌丁胺复制小鼠便秘模型，考察本胶囊对便秘模型小鼠的首次排黑便时间、6h便重和肠推进率的作用。 5.以醋酸铅和氯化镉质量比7∶1混合溶液，连续对昆明小鼠腹腔注射建立重金属中毒模型，考察本胶囊对重金属中毒小鼠的脱毒能力。 6.以昆明小鼠为研究对象，考察益气润肠胶囊的安全性，测定其半数致死量（LD50）及最大耐受量（MTD），同时与含大黄类等常用泻下药进行比较，进一步明确益气润肠胶囊的安全性。 结果： 1.正交试验的最佳提取工艺为：料液比1∶8，提取温度100℃，提取2次，每次1小时，其中提取温度为主要影响因素。通过最佳提取方案，得到多糖提取率可达8.91%，干浸膏得率为25.03%。 2.干浸膏粉加火麻仁粉和郁李仁粉，以微晶纤维素为辅料，药辅比为7∶1，以95%乙醇为润湿剂制粒。制得的颗粒与18%的果胶和2%的微粉硅胶混合，装入胶囊（即微晶纤维素占总胶囊内容物的10%）。同时通过相对临界湿度试验可以得出，在干浸膏粉碎和混合等多个环节，相对湿度控制在76%以下；在颗粒的生产和包装等生产环节，相对湿度控制在82%以下。 3.在研究益气润肠胶囊质量标准研究中，对处方中的火麻仁、郁李仁、党参和枳实进行鉴别，结果显示专属性良好；在含量测定中，郁李仁以苦杏仁苷含量（C20H27NO11）计，应不少于2.24mg/粒；总多糖含量应不少于16.05mg/粒。制剂通则项下的检查，符合相关规定。测定三批样品，重复性试验结果良好，拟定质量标准稳定且可靠。 4.在体外抑菌试验中，益气润肠胶囊对金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株M1233和铜绿假单胞菌的MIC均为3.125mg/mL，对金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株M1805，肺炎克雷伯菌，蜡样芽孢杆菌，粪肠球菌及藤黄微球菌的MIC均为6.25mg/mL，鼠伤寒沙门氏菌MIC为25mg/mL。小鼠肠推进率试验显示，益气润肠胶囊高、中、低剂量给药组小鼠的肠推进率均高于空白对照组（P＜0.05，P＜0.01）；各剂量给药组首次排黑便的时间低于便秘模型组，6h排黑便的重量高于便秘模型组（P＜0.05，P＜0.01）；给药组便秘小鼠肠推进率均高于便秘模型组（P＜0.01）。 5.在重金属吸附试验中，模型组小鼠血液Pb和Cd的浓度高于空白对照组，以及小鼠的肝脏、肾脏和脾脏系数均明显升高，差异具有显著性（P＜0.01），心脏系数虽无显著性差异，但有增加趋势，由此可推测，重金属过量会导致小鼠血液中Pb和Cd的浓度增加，各脏器系数增加，说明模型建立成功。阳性药二巯基丁二酸（DMSA）组和益气润肠胶囊（YQRC）各剂量组小鼠血液中Pb、Cd的含量以及小鼠脏器系数与模型组相比明显降低（P＜0.05，P＜0.01）。此外，给药组小鼠的体重显著增长(P＜0.05，P＜0.01)。 6.在急性毒性试验中，以成人日用量182倍对小鼠灌胃14天，小鼠未出现死亡情况，无法计算LD50，故测定MTD。 结果：发现，空白对照组和益气润肠胶囊组小鼠的主要脏器均未出现明显病理学变化且血清炎性因子IL-6和IL-10没有变化，而临床常用泻下药酚酞片和香丹清组的血清炎性因子均有显著变化。 结论： 1.在正交试验料液比1：8，温度100℃，提取时间1小时，提取2次的实验设置下，生黄芪、党参、玉竹和枳实的提取率最高。经验证，该结果有效可靠具有可重复性。 2.药粉加入果胶、微晶纤维素和微粉硅胶作为辅料后，制剂成型工艺稳定可行，重复性试验结果良好。 3.以苦杏仁苷和总多糖含量为指标，建立益气润肠胶囊的质量标准，可作为其质量的内控标准，拟定质量标准稳定可靠。 4.对益气润肠胶囊的药效学研究发现其具有理想的体外抑菌效果，对小鼠具有较好的肠推进作用。 5.益气润肠胶囊可通过吸附小鼠体内的铅、镉等重金属，改善重金属中毒小鼠的生命体征。 6.益气润肠胶囊在推荐日用量为0.1g/kg的剂量下，可在保证用药安全性的同时达到理想的治疗效果。与含大黄素类的泻下药相比，益气润肠胶囊的用药安全性更高。
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