摘要
本论文分为两部分: 第一部分:近些年来，细胞程序性坏死已经被认为是一种可控的细胞死亡方式，而且它与多种炎症疾病有关。目前针对细胞程序性坏死的多个具有潜在治疗作用的靶点中，RIPK1小分子抑制剂的进展最为迅速。现在报道的多个RIPK1抑制剂由葛兰素史克公司开发出来，其中GSK'481与GSK'772都存在种属差异性的问题，限制了它们在药物方面的发展。 前期工作中筛选了已有的1000多个化合物，通过生物实验选出具有较好活性的化合物PK6;接着以PK6作为苗头化合物，优化得到化合物A2。本课题以A2作为先导化合物，设计并合成了17个具有全新分子结构的化合物，其中A15整体表现良好:它不仅具有良好的拮抗细胞程序性坏死活性(EC50=5.3nM)，而且对RIPK1蛋白竞争结合活性良好，Kd值达到12nM。但是它在肝微粒体代谢稳定性实验上表现不够出色(HLM:t1/2=16.4min)，仍需要进一步优化改造，以期早日获得理想的新型小分子RIPK1抑制剂。 第二部分:刺猬(Hedgehog)通路在胚胎发育过程中发挥重要作用，而Smo受体是刺猬通路的重要组成部分，现已成为治疗人类癌症的一个有吸引力的靶点。Vismodegib和Sonidegib是已经上市的Smo抑制剂，但是部分患者对Vismodegib和Sonidegib已产生耐药。因此，仍然需要探索具有新型骨架的Smo抑制剂，以增强抗肿瘤疗效和解决耐药性问题。 前期工作通过结构优化，得到了具有较好活性的消旋化合物23(IC50=7.1nM)，接着合成了23的异构体之一化合物25，它解决了D473H突变体的耐药性问题，但是25在肝微粒体代谢稳定性实验中表现不够理想(HLM:Clint=2700mL/min/kg)。 本课题以化合物23与化合物24为先导化合物，对基团2-甲基环己基胺进行结构优化，为了消除手性、避免潜在代谢位点的影响，同时希望提高亲水性与活性，设计并合成10个化合物。我们后续将对活性较好的化合物进行BODIPY-环巴胺竞争性实验与肝微粒体代谢稳定性实验，以期获得理想的Smo蛋白抑制剂。
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