摘要
放射治疗对肿瘤免疫微环境具有正性调节作用，基于这一作用，放射治疗联合免疫治疗(radioimmunotherapy)在肝细胞癌(hepatocellular carclnoma，HCC)中可能是非常有前景的组合治疗方案。但是，电离辐射(IR)诱导的DNA损伤修复(DNA damage repair，DDR)途径激活可以抑制免疫微环境，从而削弱了放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗的抗肿瘤作用。目前，尚不清楚抑制DDR通路是否可以增强放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗的效果。在这项研究中，旨在探讨在肝细胞癌中，DDR抑制剂AZD6738作为同步治疗的佐剂，是否可以增强放射治疗联合免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors，ICIs)在肝细胞癌中的疗效。 目的： 在这项研究中，旨在探讨DDR抑制剂AZD6738作为同步治疗的佐剂，是否可以增强放射治疗联合免疫检查点抑制剂在肝细胞癌中的疗效。 方法： 使用C57BL/6小鼠皮下肿瘤模型来评估放射治疗、单药AZD6738治疗、免疫检查点抑制剂治疗、放射治疗联合AZD6738治疗、放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗、三联治疗（AZD6738+放射治疗+免疫检查点抑制剂）对肿瘤生长控制和抑制肿瘤复发的能力。通过流式细胞术评估每种治疗方案对肿瘤浸润淋巴细胞和脾脏淋巴细胞免疫表型改变的影响，包括定量，淋巴细胞的激活，增殖能力，免疫耗竭标志物的表达和免疫记忆状态。 结果： 放射治疗增加了肿瘤组织内CD8+T细胞的浸润和活化，额外在放射治疗中加入AZD6738可以进一步增加了这一比例，并通过减少放射治疗后小鼠皮下瘤中的调节性T细胞(Treg)数量来削弱免疫抑制作用。此外，与放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗相比，在放疗联合免疫治疗中添加AZD6738可以促进小鼠皮下瘤中肿瘤浸润淋巴细胞CD8+T细胞的浸润，增加细胞增殖，增强CD8+T细胞产生IFN-γ的能力，并具有减少Treg细胞和耗竭性T细胞数量的趋势。因此，肿瘤的免疫微环境得到了显着改善。同时，在小鼠脾脏中，三联治疗也比放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗具有更好的免疫表型。结果与放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗相比，三联治疗在抗肿瘤疗效和小鼠生存方面显示出更明显的获益。机制研究表明，AZD6738与放射免疫疗法的协同抗肿瘤作用依赖于环GMP-AMP合成酶/干扰素基因的刺激物(cGAS/STING)信号通路的激活。此外，与放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗相比，三联治疗可形成更强的免疫记忆和更持久的抗肿瘤免疫，在小鼠皮下瘤模型中可显著减少肿瘤复发。 结论： 我们的研究表明，AZD6738可以通过改善免疫微环境来抑制肝癌细胞的增殖，延长荷瘤小鼠的生存期并减少复发。在肝细胞癌中，AZD6738可能是放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗的最佳同期治疗佐剂。
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