摘要
研究目的： 肿瘤微环境是由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质、多种生长因子、炎症因子及某些特殊的理化特征如低氧、低pH等及肿瘤细胞自身所共同构成。已经有越来越多的研究表明肿瘤微环境中的免疫细胞或基质细胞等组分对预后预测具有重要的临床意义，目前仍缺乏对肿瘤微环境中的细胞及其互作关系进行全面而深入的探索。对细胞的转录本进行高通量测序则是进行肿瘤研究的主要手段之一，但以往的研究往往聚焦于癌细胞，未能着眼于肿瘤微环境中的其它细胞对致癌机制做出全面的解释。本研究中，利用了两种基于高通量测序进行肿瘤微环境细胞丰度估算的生物学计算算法对来自七个胃癌转录组数据集的患者的肿瘤微环境细胞进行了综合性的评估，发现了三种有预后意义的肿瘤微环境浸润表型，并基于此建立了肿瘤微环境标签评分(TMEscore)，该评分也被证明是一个独立的预后预测生物标志物，并且其在免疫治疗预后预测方面的价值同样得到了证实。 研究方法： 1.胃癌肿瘤微环境浸润模式 在GEO数据库，以特定任意词进行检索，纳入标准为"人类"，"基因转录组"和"预后资料"。对检索结果进行人工分析，筛选出6个胃癌数据集与TCGA-STAD数据集组成了meta集合，并使用CIBERSORT算法和MCPcounter算法计算23种免疫细胞在胃癌患者肿瘤微环境中的浸润表达模式。 2.构建肿瘤微环境标签 在具有最完善临床信息的ACRG数据集中识别不同浸润模式的差异基因并取其交集，将所得的1033差异基因通过随机森林降维得到了238个最具差异性的差异表达基因并进行无监督聚类。 3.建立TMEscore 使用主成分分析法建立以浸润表型差异为基础的TMEscore评分，并分析该评分与微卫星不稳定性、肿瘤微环境浸润表型以及生存预后的关系。 4.TMEscore与肿瘤突变负荷的关系 在TCGA-STAD数据集中分析肿瘤微环境浸润模式，构建TME s core评分模型，并探索其与肿瘤突变负荷与常见突变基因之间的关系。 5.TMEscore与免疫治疗预后 在使用免疫检查点抑制剂治疗的数据集中建立了TMEscore评分，并探索其与预后和治疗效果之间的关系。 研究结果： 1.在胃癌中确立了3种具有生存预后差异的肿瘤微环境浸润表型 2.根据肿瘤微环境浸润表型构建的转录组基因标签具有预后意义 3.TMEscore评分较高患者具有较好的生存预后 4.TMEscore评分与肿瘤突变负荷之间存在正相关关系 5.TMEscore评分可作为预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物 研究结论： 对胃癌肿瘤微环境进行了全面的描述，并据此构建了可为胃癌患者治疗提供个体化指导，并有助于预测免疫检查点抑制剂治疗反应的TMEscore评分。
NETL