摘要
光动力治疗(PDT)是利用无毒光敏化合物在特定的光源激发下产生反应活性氧，以杀死恶性/病变细胞的一种典型的光化学疗法。基于上转换纳米粒子(UCNPs)和光敏剂的纳米复合材料的新型近红外光(NIR)激发的PDT具有以下独特优势:(1)波长为808nm或980nm的近红外光作为激发光源，可以大幅度提高组织穿透深度;(2)UCNPs自身荧光降低、信噪比和成像灵敏度提高;(3)一些高效但疏水性光敏剂可直接加载于UCNPs基的纳米载体中用于靶向PDT。因此，相关研究引起了全球专家学者目光的广泛关注。石墨相氮化碳(g-C3N4)作为潜在的新型二维层状光敏材料具有良好的生物相容性、较高的蓝色光致发光量子产率和物理化学稳定性。本论文的研究目的是设计合成近红外光响应的g-C3N4基上转换纳米复合材料，用于多模式成像引导的高效肿瘤诊疗，并研究它们作为光敏药物的生物性能。主要研究如下: 利用液相剥离法和模板法分别制备了980nm光响应的二维层状g-C3N4/UCNPs和808nm光响应的核壳结构UCNPs@g-C3N4-PEG（PEG为聚乙二醇）纳米复合材料。由于UCNPs的发射光位置与g-C3N4的吸收光谱完全重叠，UCNPs受近红外光激发后产生的紫外-可见光能够有效传递给g-C3N4，激发g-C3N4产生反应活性氧分子，从而增强PDT效果。g-C3N4固有的蓝色光致发光和UCNPs的上转换发光性能，使纳米复合材料具有上/下转换荧光成像的能力，拓展了其在生物医学领域的应用。两种体系均实现了近红外光响应和成像指导的光动力抗癌治疗。此外，深入研究了核壳结构体系的结构特性和光敏剂担载量，以及上转换荧光(UCL)、计算机断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)三种模式成像性能。在PDT和光热治疗(PTT)协同作用下，该体系表现出优良的抗肿瘤性能。 首次通过在UCNPs表面包覆介孔g-C3N4纳米壳，然后吸附超小的Au25纳米簇，并修饰聚乙二醇分子，制备了无机双光敏剂诊疗纳米体系UCNPs@g-C3N4-Au25-PEG。在980nm光激发下，UCNPs发射的紫外-可见光和较强的近红外光能同时激发g-C3N4和Au25产生大量反应活性氧分子，研究其对光利用率和光动力抗癌治疗的增强效果。利用细胞存活率、反应活性氧检测以及小鼠肿瘤生长抑制等体外/体内实验，证实单一近红外光激发同时激活两种光敏药物的PDT疗效显著高于单一的光敏药物体系。同时，体系固有的多模式成像性能使其实现了成像指导的治疗。 采用水热法合成了具有超顺磁性的Fe3O4纳米粒子，再依次包覆介孔g-C3N4壳层、吸附超小的UCNPs和修饰聚乙二醇分子，构建了Fe3O4@g-C3N4-UCNPs-PEG磁靶向光学诊疗平台。在近红外光激发下，UCNPs通过荧光共振能量转移过程将能量传递给g-C3N4，产生大量的反应活性氧分子。该纳米体系在外界磁场驱动下能够靶向传递抗癌药物。细胞和小鼠实验结果表明了Fe3O4@g-C3N4-UCNPs-PEG纳米粒子在外界磁场作用下在肿瘤部位能够有效富集，肿瘤生长抑制效果显著且没有毒副作用。此外，Fe3O4与UCNPs之间的g-C3N4层能大幅度降低Fe3O4对上转换发光的猝灭效应，有效提高发光性能。该体系还实现了T1/T2双模式MRI指导的光动力抗癌治疗。 采用原位生长法制备了肿瘤微环境响应的UCNPs@MnSiO3@g-C3N4-PEG纳米粒子。利用介孔硅酸锰包覆UCNPs作为载体，担载蓝色光致发光的g-C3N4量子点，使其同时作为光敏药物和成像试剂。通过纳米粒子中高价态锰离子与肿瘤微环境中谷胱甘肽发生金属还原反应，降低细胞内谷胱甘肽水平，消除了过量表达的谷胱甘肽对光动力治疗的影响，从而提升反应活性氧产量和PDT效果;同时生成的Mn2+可用于T1加权的MRI。利用纳米粒子固有的UCL、CT和MRI多模式成像性能，实现了治疗过程的实时监测。
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