摘要
在过去的几十年中，使用纳米级药物制剂的癌症治疗取得了重大进展。纳米药物在健康组织和细胞的生物分布和药物释放会导致严重的副作用。因此，将药物高选择性递送到病变部位仍然是癌症治疗中的重大挑战。引入对内源性和外源性刺激响应的纳米药物可以进一步改善药物进入肿瘤细胞的选择性。由于不同组织和细胞中pH的巨大差异使pH响应性材料成为这些响应性材料中最有前途的材料之一。例如生理环境pH值约为7.4，而在肿瘤组织中，pH值降低到6.0。更重要的是，内涵体和溶酶体的pH急剧降低至4.5-5.5。基于pH梯度变化，各种不同的pH响应性纳米平台已应用于细胞外或细胞内药物传递。 为了特异性识别肿瘤细胞并选择性递送抗肿瘤药进入肿瘤细胞并增加肿瘤药物富集量，制备了环（精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸-D-苯丙氨酸）(cRGD)装饰的pH响应聚离子复合物胶束，用于细胞内靶向递送阿霉素(DOX)以上调肿瘤抑制作用并降低毒性。通过带正电的cRGD修饰的聚（乙二醇）-嵌段-聚（L-赖氨酸）(cRGD-PEG-b-PLL)与阴离子酸敏感的2，3-二甲基马来酸酐改性的阿霉素(DAD)之间的静电相互作用，自组装为聚离子复合物胶束(cRGD-PICM/DAD)。cRGD的修饰通过特异性识别肿瘤细胞膜上的αvβ3整合素增强了聚离子胶束(PICM)的细胞摄取。胞吞后，在细胞内酸性微环境下DAD分解后释放活性DOX。而且，与非pH响应性的对照组相比，靶向的PICM在体外和体内对肝癌表现出增强的抑制作用。智能多功能胶束为癌症治疗中靶向靶向治疗剂的细胞内递送提供了有希望的平台。 由于精确的药物递送、最大化的治疗指数和降低的脱靶副作用，用于癌症治疗的以亚细胞器为靶标的纳米制剂受到越来越多的关注。因此，通过简便的一锅法在密封容器中以聚多巴胺(PDA)和碳酸钙(CaCO3)为模板原位合成了顺铂(CDDP)和姜黄素(CUR)共掺入的多通道钙离子(Ca2+)纳米调节剂(CaNMCUR+CDDP)，用于以Ca2+超载引起的线粒体功能障碍为基础的癌症治疗。全身给药后，聚乙二醇化的CaNMCUR+CDDP(PEGCaNMCUR+CDDP)有选择地积聚在肿瘤组织中，有效进入肿瘤细胞后通过爆发性Ca2+释放、CUR抑制Ca2+外排、CDDP的化学治疗等综合作用诱导线粒体多层次破坏。因此可观察到增强的针对线粒体的肿瘤抑制作用。此外，CUR的荧光成像与PDA的光声成像相结合，促进了这种多级线粒体破坏介导的癌症治疗的可视化。多通道Ca2+纳米调节剂的简便有效的设计将为将来的多模式生物成像引导细胞器靶向癌症治疗提供更多启示。 免疫原性细胞死亡(ICD)是一种可以引发抗肿瘤免疫反应的肿瘤细胞死亡方式，近年来在肿瘤治疗方面受到了广泛关注。设计理想的ICD诱导剂不仅拓宽了对纳米制剂固有免疫原性的认识，而且为癌症治疗提供了更多启示。尽管已经开发了许多Ca2+纳米调节剂用于通过线粒体Ca2+超载进行癌症治疗，但Ca2+纳米调节剂的内在免疫原性和ICD诱导能力仍然未知。因此，通过简便的一锅法制备了酸敏感的PEG修饰的姜黄素（CUR，声敏剂）结合的碳酸钙(CaCO3)纳米颗粒(PEGCaCUR)，不仅用作有效线粒体Ca2+超载的Ca2+纳米调节剂，而且也是ICD诱导剂。与超声(US)结合后，由于US诱导的活性氧(ROS)和Ca2+的增加导致线粒体Ca2+超载效果的增强，PEGCaCUR+US诱导的ICD效果增强。此外，所获得的PEGCaCUR纳米颗粒可实现光声/荧光双模成像特性，并且有效地抑制了肿瘤生长和肿瘤转移。 总之，希望靶向PIC胶束和多通道Ca2+纳米调节剂简便有效的设计将在将来为癌症治疗的pH响应性平台提供更多的启示。
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