摘要
非布司他(Febuxostat)作为首个获准治疗伴有高尿酸血症的抗痛风药物，结束了别嘌呤醇类药物治疗痛风的历史，较之同类产品，其具有选择性显著、药效更好、用药安全性更高等特点。2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯作为非布司他的重要中间体，其工业化生产具有巨大的经济效益和社会效益。 本论文在文献的基础上，筛选了工艺路线:以4-羟基硫代苯甲酰胺为起始原料，通过环合、醛基化两步反应，合成了2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯中问体。 本论文对反应过程中的工艺参数进行了详细分析，并通过正交试验筛选最优工艺参数。对环合反应的温度、物料配比、溶剂种类及用量进行了探讨，确定反应在回流下进行，4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯较优的物料配比为1∶1.15(摩尔比)，溶剂选用无水乙醇，溶剂用量为4-羟基硫代苯甲酰胺的4倍。醛基化反应以多聚磷酸作为质子酸进行研究，通过正交试验，确定2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(FB-B)与多聚磷酸投料质量比为1∶5，FB-B与乌洛托品投料摩尔比为1∶1.0，反应温度为90℃。按照筛选后的工艺参数操作，对比文献收率，两步收率均提高约5％。 在实验室工艺研究完成的基础上，对放大生产的风险进行了评估。在所有风险均可接受的前提下，进行了中试放大。在放大过程中，通过优化操作，降低了环合反应升温剧烈的风险，并研究了醛基化反应的酸性废液的处理方法。 以确定的工艺为基础，在保证人员安全、减少无序排放的前提下，对2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的工业化生产进行设计规划。设计年产量15吨，进行了初步的物料衡算，对生产装置设备进行了选型，对设计的生产工艺和选择的生产装置进行了安全分析与设计，探讨了三废处理问题，最后对整个项目进行了经济效益分析。结果表明，本工艺适宜工业化生产。
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