摘要
背景：抑郁症是一种常见的的精神障碍性疾病，主要临床表现为情绪低落、快感缺失和不同程度的认知功能障碍。抑郁症的的主要发病机制与单胺类神经递质释放减少和兴奋性突触功能降低相关。内侧前额叶皮质(mPFC)是主导认知、决策和情绪调控等多种功能的高级中枢，已有研究证实，mPFC突触传递功能减弱与抑郁症的发病密切相关。七氟烷作为一种全麻药，对兴奋性神经突触有较强的调节作用，研究表明七氟烷可以明显增加mPFC树突棘的密度，据此推测七氟烷具备增强mPFC功能从而改善抑郁症症状的潜质。但是，目前尚没有关于七氟烷抗抑郁的研究报道，因此本论文着重研究七氟烷抗抑郁作用和及其潜在的药理学机制。 目的：全面评价七氟烷抗抑郁作用，探究七氟烷抗抑郁药理学机理，为研发新的抗抑郁药物提供理论依据。 方法：1、慢性温和不可预测抑郁模型构建(CUMS, chronic unpredictable mild streses)：取产后28天的C57BL/6小鼠，给予多种慢性温和性刺激，使小鼠产生抑郁表型，实验周期约60天。 2、抗抑郁药效评估：通过蔗糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验和旷场实验评价动物的抑郁样行为，并考察七氟烷短期(24h)和长期(2周)七氟烷暴露对动物抑郁行为的影响。 3、细胞内信号通路研究：取小鼠mPFC，通过免疫蛋白印迹(westernblot)技术检测细胞内相关蛋白表达的变化。 4、脑片膜片钳：取小鼠的前额叶脑片，通过膜片钳技术检测mPFC自发兴奋性突触后电流(sEPSC)的影响，以考察七氟烷对mPFC兴奋性突触传递功能的影响。 结果：1、成功建立CUMS抑郁症模型，评价标准为抑郁症模型动物强迫游泳实验不动时间明显降低，蔗糖水偏好及旷场实验中央路程均明显降低。2、七氟烷明显改善CUMS抑郁症模型抑郁样行为，表现为显著减少小鼠强迫游泳实验中的不动时间，增加蔗糖水偏好及旷场实验中的中央路程，药效可以维持两周。3、分子机制研究表明CUMS可以明显降低mPFCp-Akt，p-mTOR，BDNF蛋白水平，七氟烷可修复上述功能缺陷。4、七氟烷增强mPFC兴奋性突触传递功能。 结论：七氟烷具有快速且持久(维持时间两周)的抗抑郁作用，其药理机制可能通过mPFC增加BDNF蛋白表达水平，激活BDNF-TrkB/Akt/mTOR?信号通路，快速修复应激造成的前额叶兴奋性突触结构和功能的损伤，增强mPFC突触可塑性功能，从而产生抗抑郁样作用。
NETL