摘要
胰腺癌是全球癌症死亡的第七大主要原因，发病率呈上升趋势。胰腺癌早期缺乏特异性的症状，通常被确诊时已经进入中晚期，且大部分已发生转移扩散。急需研发能够进行早期诊断的生物标志物和有效的靶向药物。胰腺炎和胰腺癌在诊断中容易混淆，胰腺炎相关基因在胰腺癌进展中的表达及其临床意义，仍有待进一步阐明。本文利用转录组学数据，研究慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌转录网络机制，提供了系统水平的新颖的分子标记物和药物靶标。 本研究采用疾病表型→全基因组表达谱→差异表达基因→富集分析→网络构建→网络分析→候选基因→验证的策略：利用慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌的全基因组表达谱，确定差异表达基因，进行富集分析；利用慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌的共性差异表达基因和特性差异表达基因，分别构建网络，分析网络的枢纽节点和关键模块，确定关键候选基因；利用临床病人的数据进行验证。在全基因组水平，确定网络关键分子与慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌的关联，多视角阐释和理解胰腺疾病恶性转化的分子机制。 目的： 探讨慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌在转录组上的相关性，明确慢性胰腺炎相关基因与胰腺癌和转移胰腺癌病理特征之间的关系，为胰腺癌患者的诊断和预后判定提供依据。 方法： 利用欧洲生物信息学研究所数据库的人胰腺样品的基因表达谱(包括9例正常胰腺样品、9例慢性胰腺炎患者样品、9例胰腺癌患者样品和9例转移性胰腺癌患者样品)进行聚类分析、差异表达基因筛选(使用倍数变化|log2FoldChange|＞1，错误发现率FDR＜0.05为阈值)、功能富集分析、生物分子网络构建、网络拓扑学分析，确定候选基因；采用TheHumanProteinAtlas数据库及GEPIA数据库证实候选基因的表达水平对胰腺癌患者的预后评估价值。 结果： 1.与正常胰腺相比，差异表达基因(differential expressed genes，DEG)在慢性胰腺炎中有965个，胰腺癌中有2060个，而转移性胰腺癌中有2517个；慢性胰腺炎和胰腺癌有741个重合，占胰腺癌DEG的35.97%；胰腺癌和转移胰腺癌有1315个DEG重合，占转移胰腺癌DEG的52.24%；慢性胰腺炎和转移胰腺癌有656个DEG重合，占转移胰腺癌DEG的31.84%；慢性胰腺炎、胰腺癌和转移胰腺癌之间，573个DEG重合。提示通过基因芯片显著性分析(significance analysis of microarrays，SAM)方法，确定了正常状态、慢性胰腺炎、胰腺癌和转移性胰腺癌四个阶段中，都发生差异表达的302个有统计学意义的DEG。 2.IL6、FN1、ALB、PTPRC、CXCL8、VCAM1、TIMP1、ACTB、ITGB2、COL1A1、FYN、RAC2、CXCL8和PTGS2在慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌进程中起关键作用。 3.通过TheHumanProteinAtlas数据库和GEPIA数据库分析发现，FYN高表达的胰腺癌患者的总生存期明显长于FYN低表达的胰腺癌患者(P＜0.05)。 结论： 1.慢性胰腺炎、胰腺癌和转移胰腺癌之间存在相关性。 2.蛋白质代谢、能量通路和核糖体生物合成在慢性胰腺炎-胰腺癌-转移胰腺癌组织中表达水平有显著变化。 3.FYN蛋白的表达水平越高，胰腺癌患者的预后越好。FYN蛋白有望成为胰腺癌早期诊断及预后判定的生物标志物。
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