摘要
与正常组织不同，由于肿瘤新陈代谢速度快等原因，所以肿瘤部位呈现出特定的微环境，这与肿瘤的发展和转移密切相关，并且严重限制了各种癌症治疗(化学治疗、化学动力学治疗等)的效果。针对肿瘤微环境的异质性(偏酸性、还原性、乏氧、酶过表达等)，研究如何通过纳米技术来调控肿瘤微环境，进而提高癌症联合治疗效果成为热点研究问题之一。显而易见的是，只有在肿瘤部位催化/触发特定的化学反应才能原位产生大量特殊的化学物质或产物，从而引发一系列独特的生物学和病理学效应，才可能实现对癌症的有效抗击，并减轻其对正常组织的毒副作用。纳米技术和材料科学的发展，为研究者设计能够针对肿瘤特异治疗的纳米平台提供了有力的工具。基于调控肿瘤微环境进行化疗/化学动力学协同治疗的纳米平台的设计也成为目前研究的重点。基于肿瘤微环境的异质性，本论文主要通过巧妙的纳米平台的设计在肿瘤部位原位触发化学反应，调控肿瘤微环境，并进行联合治疗，进而提高治疗效果。本论文研究内容分为三个部分： (1)利用2，6-二氨基吡啶的氧化聚合反应实现铜离子掺杂的策略，设计了一种铜基纳米催化剂。由于铜离子的掺杂，不仅有效地催化肿瘤部位过量双氧水(H2O2)分解，产生了高毒性的活性氧ROS(羟基自由基.OH)，对癌细胞进行有效杀伤，还在一定程度上催化其分解，产生氧气(O2)，减轻肿瘤部位的乏氧，抑制化学动力学治疗过程中造成的DNA损伤修复，进而提高治疗效果。另外，Cu2+能与癌细胞内高表达的还原性物质谷胱甘肽(GSH)进行反应，有效降低其浓度，进而放大了癌细胞内氧压，实现高效地治疗。 (2)发展了一种基于配位作用驱动的自组装策略，将金属铁离子与小分子化疗药物甲氨蝶呤(MTX)进行组装，实现了化学动力学/化学治疗的高效协同治疗。一方面，作为铁基芬顿反应试剂，铁离子能够改善肿瘤微环境，不仅能够催化H2O2分解，产生高毒性ROS，还能有效降低GSH水平，放大肿瘤部位氧压。另一方面，通过这种配位驱动的作用，实现了小分子药物的纳米化，解决了很多化疗存在的问题，如药物递送效率低、易被机体清除等等。 (3)发展了一种铜基纳米药物，通过铜离子与小分子药物6-硫鸟嘌呤(6-TG)的配位作用，在实现小分子化疗药物6-TG高效递送的同时，也相较于铁基纳米催化剂，在一定程度上提高了其基于肿瘤微环境刺激响应的类芬顿反应催化效果，在实现高效的化学动力学/化学治疗协同治疗的同时，通过磁共振成像(MRI)技术监测了药物与金属离子的释放，实现了诊疗一体化。
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