摘要
血管作为机体循环系统的重要组成部分，具有为组织器官提供氧气和养料、运走代谢废物的重要功能。血管也是肿瘤生长和转移所必需的，血管靶向疗法是近年来提出的一种有效的肿瘤治疗方法，继续寻找和研发特异性靶向肿瘤新生血管的受体靶点及特异性药物是肿瘤血管靶向治疗的关键，具有重要意义。我们发现，Apj是一种G蛋白偶联受体，在肿瘤内皮细胞中高度表达，而在大多数成体内皮细胞中表达较低。它的配体Apln被分泌到循环系统中，Apj受体作为肿瘤内皮细胞特有的一种表面标记物，是一种更有前途的治疗策略。通过构建及使用Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc基因敲入小鼠进行特异性基因和细胞靶向，我们发现缺氧-VEGF信号可以促进Apj血管在肿瘤里的扩张，从遗传学和药理学上靶向这些血管可以显著抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。这些体内研究结果提示Apj血管是病理血管生成的关键驱动因素，并确定Apj内皮细胞是抗血管生成治疗肿瘤的重要治疗靶点。该工作可以为肿瘤血管新生靶向治疗提供新的理论依据，为疾病治疗与药物研发提供新的研究思路和治疗靶点。 胰腺β细胞可以分泌胰岛素，对机体血糖平衡具有重要作用。之前研究利用遗传谱系示踪技术发现β细胞的自我复制是成体胰腺产生新β细胞的主要形式。然而，最近的研究表明β细胞祖细胞或干细胞具有独特的标记，可以形成新的胰腺β细胞。除了这些争议，目前还不清楚在成体胰腺中是否存在潜在的具有未知或不明标记的β细胞祖细胞。为了解决这个难题，我们开发了一种双重重组酶介导的遗传示踪系统，将标记所有非β细胞（包含假定的β细胞祖细胞）的细胞群，并追踪它们在成体胰腺的谱系转变，而不依赖特定的假定祖细胞标记。此外，我们还采用了超高效可诱导型β细胞标记的策略（Ins-DreER），用于验证非β细胞是否贡献产生新的β细胞。之后我们将利用这两套系统进一步探索在稳态和各种损伤情况下非β细胞是否会贡献新的β细胞。
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