摘要
伊曲康唑(Itraconazole，ITZ)是第一代三唑类抗真菌药，可以通过与真菌CYP酶特异性结合，干扰真菌细胞膜的合成进而杀死真菌，对临床常见的皮肤癣菌病，系统性真菌感染和其他多种真菌感染具有良好的疗效。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是一种广泛应用于临床的药物载体，可以有效稳定的搭载伊曲康唑。为了确定这种制剂通过皮下注射给药的可行性，本试验对该制剂进行了系统的临床前研究。 虽然临床常用的斯皮仁诺口服液和静脉注射液均为HP-β-CD搭载的ITZ制剂，但由于其生物利用度和安全性问题应用受到限制。为了研发更方便，更安全的兽用ITZ制剂，本试验通过设置不同皮下给药浓度(2.5 mg/kg，7.5 mg/kg，12.5 mg/kg)，在相同的给药频率和次数(三日一次，连续七次)条件下对纯种比格犬进行安全性评价，研究内容包括给药过程中犬的一般临床表现，血常规指标，血液生化指标，尿常规指标，心电图，大体剖检，组织病理学检查以及一切不良反应。试验结果表明，与对照组相比，三个给药组犬未发生不良反应。三个给药组均出现不同程度的白细胞一过性升高现象，中、高剂量组注射部位出现疼痛和肿胀现象，病理组织学检查发现该部位皮下组织发生充血和炎症反应，其他相关的检测指标均在正常范围内，受检的其他组织器官未发生病理变化。在给药结束两周后注射部位肿胀疼痛现象消失，白细胞相关指标恢复正常。 ITZ水溶性极差，但良好的亲脂性和亲角质性使其可以在皮脂和角质组织(如皮肤角质层，指甲，毛发等)内大量积累，而这些部位多为皮肤癣菌易感部位，因此局部高浓度的ITZ更适合皮肤癣菌病的治疗。为了探究该制剂的组织分布浓度和药代动力学行为，本试验通过建立高效液相色谱方法对单次静脉注射和皮下注射12.5mg/kgITZ制剂的药代动力学进行研究，并得出该条件下皮下注射给药的绝对生物利用度。此外，通过建立合理的样品处理方法，对多次皮下注射12.5mg/kgITZ制剂过程中犬血浆和毛发内的药物浓度进行研究，确定了该药物在血浆中稳态浓度到达时间和相关的药代动力学参数。结果表明，12.5mg/kg剂量条件下皮下给药的绝对生物利用度为91.11％。皮下注射该制剂ITZ在犬血浆中的T1/2为(27.94±3.13h),Tmax为(6±0h)，MRT为(41.12±3.37h)，Vd为(7.73±1.09L/kg);静脉注射该制剂ITZ在犬血浆中的T1/2为(45.10±15.67h)，MRT为(59.50±19.39h)，Vd为(11.05±1.88L/kg)。多次药代动力学结果表明，末次皮下注射后ITZ在犬血浆中的T1/2(136.21±76.23h)和AUC(164.18±9.03h.μg/mL)明显增加，Tmax(6±0h)和MRT(40.39±1.88h)无明显差异，皮下注射第15天血浆药物浓度达到稳态，为(1.41±0.12μg/mL)。毛发内药物浓度结果表明，首次给药三天后即可在毛发中检出ITZ(35.40±16.57μg/g)，稳态血浆药物浓度条件下毛发中的药物浓度是血浆中的36～44倍，给药结束后第61天依然可以在毛发组织中检测到ITZ(2.12±0.40μg/g)。 综上所述，ITZ皮下注射液具良好的安全性和耐受性，吸收稳定，个体差异小，并且可以在较长的给药间隔过程中保持有效的血浆药物水平，相较于传统制剂，减小了给药剂量，从而降低治疗成本和不良反应发生的概率。除此之外皮下注射相较于口服和静脉注射更易于操作，适合兽医临床应用。
NETL