摘要
研究背景 志贺氏菌病又称为细菌性痢疾，是由志贺氏菌引起的一种急性感染性腹泻疾病。近年来，疾病负担呈现逐渐下降趋势，在全球范围内，由于腹泻导致的死亡病例数从1982年的460万人减少到1992年的330万人再减少到2003年的250万人。在高收入国家的高危人群主要集中于旅行者和男同性恋者中，然而在中低收入国家大多数志贺氏菌病是由1-4岁儿童的地方病引起的。中国近些年在供水和卫生方面取得了快速进步，与此同时志贺氏菌病的发病率也逐年下降，但仍然存在相当大的疾病负担，并且负担状况在全国各地分布不均衡。根据中国疾病预防控制中心报告的数据，志贺氏菌病是我国第三大常见传染病，2005-2010年期间每年报告的病例数为250，000-500，000不等。全国发病率从2005年报告的每10万居民34.87例逐渐下降到2010年的每10万居民18.73例。同时，全国志贺氏菌病在2005年到2010年之间的发病高峰主要集中于6到8月份。 目前现有的志贺氏菌病的模型研究主要集中于时间序列模型描述其流行特征及预测传播趋势，广义相加模型探讨气象因素与志贺氏菌病的因果效应，负二项回归模型模拟其季节性流行趋势，贝叶斯时空模型探索疾病时空风险因素，然而上述研究均未能澄清在疾病传染过程中的传播动力学机制。因此，一些研究采用常微分方程模型评估志贺氏菌病的传播动力学特征，从两条传播途径:人传人及水/食物传人途径，进一步分析了疾病从易感到感染到发病到恢复的动态过程。传统的流行病学描述能很好的分析志贺氏菌病的三间分布差异情况(时间、地区间、人群间)，然而未能涉及引起这种差异背后的原因。常微分方程模型研究提供了一个良好的思路来探索志贺氏菌病在不同传播途径、不同区域、不同性别及不同年龄的传播能力差异。本研究进一步根据疾病季节性传播规律建立预警机制，阐释志贺氏菌病的传播模式及量化其传播能力，并模拟评估最佳干预措施，为志贺氏菌病的有效防控提供依据。 研究目的 通过数学模型了解志贺氏菌病的流行特点及传播规律，探究全国志贺氏菌病季节性传播特征及建立预警机制;采用全新指标评估志贺氏菌病的传播能力，比较不同地区间志贺氏菌病的传播特征差异性;阐释志贺氏菌病在两条传播途径(人传人及水/食物传人)的差异性;评估志贺氏菌病在不同年龄组间的传播能力差异;并比较志贺氏菌病在不同性别之间的传播能力差异;模拟志贺氏菌病两种干预措施(缩短传染期及病例隔离)的效果，进一步寻找最佳的防控措施。 研究方法 1.全国及各省份志贺氏菌病的数据集(包括全国2005年至2017年每月报告病例数、发病率及年龄别发病率，全国各省份每年报告病例数及发病率)来源于中国疾病预防控制中心(CDC)建立的公共卫生科学数据中心;湖北省2005年至2017年志贺氏菌病的数据集(包括性别、年龄)来源于湖北省疾病预防控制中心;宜昌市(2005至2018年)、厦门市(2005至2018年)、楚雄黎族自治州(2008至2018年)及隆德县(2005至2018年)的志贺氏菌病的病例数据集由当地疾病预防控制中心建立;人口学数据来源于各地区疾病预防控制中心或统计年鉴。 2.采用Logistic模型量化评估志贺氏菌病的季节性流行特征及建立预警机制;采用易感者-暴露者-有症状者/无症状者-恢复者-水/食物(SEIARW)模型比较不同区域传播能力差异;采用SEIARW模型评估疾病在不同传播途径的传播能力差异;通过建立跨年龄组和跨性别易感者-暴露者-有症状者/无症状者-恢复者(SEIAR)模型评估疾病在不同年龄间及不同性别的传播能力差异;构建SEIAR模型模拟评估最有效干预措施;。 3.模型的构建及拟合均采用BerkeleyMadonna8.3.18软件;拟合效果采用SPSS21.0计算决定系数(R2)及拟合优度卡方检验(x2)进行判定;图形及表格绘制采用Excel2016、DataMapforExcel5.2插件、Prism7.0及Python3.6.1中的Pyecharts1.2.1模块进行分析及展示。 研究结果 1.全国报告的志贺氏菌病发病率从2005年的35.12/10万人下降到2017年的7.85/10万人，其中以北京市(发病率中位数为94.35/10万人)、天津市(65.50/10万人)、甘肃省(42.87/10万人)、新疆维吾尔族自治区(41.08/10万人)、西藏自治区(40.56/10万人)、宁夏回族自治区(33.69/10万人)等地具有较高的发病率。全国志贺氏菌病发病率呈现明显的季节性，发病高峰主要集中于每年的7-8月份，Logistic模型能很好的拟合全国志贺氏菌病的发病数据(R2=0.915，P＜0.001)，总人口中“疫情加速月”中位数为4.50月份(标准差:0.27)，“发病高峰”为6.76月份(范围:5.49-6.43月);年龄小于1岁组“疫情加速月”为4.55月(标准差:0.17)，“发病高峰”为6.78月份(范围:5.51-6.23月)。 2.四个地区报告数据与SEIARW模型拟合效果较好，拟合优度结果显示，宜昌市x2=0.00028、P＞0.999，楚雄州x2=0.00051、P＞0.999，厦门市x2=0.0007、P＞0.999，隆德县x2=0.0087、P＞0.999。bw=0与对照组(无干预)模拟的病例数的流行曲线基本一致，同时，在b&bw=0与b=0情况下，模拟的病例数的流行曲线基本一致。有效再生数(Reff)的值排序如下:隆德县(均数:3.76)高于厦门市(均数:3.15)高于楚雄州(均数:2.52)高于宜昌市(均数:1.70)。 3.2005年至2017年，湖北省共报告了志贺氏菌病130770例，其中死亡13例，报告病例数和发病率呈现显著下降趋势(趋势性x2=25470.27，P＜0.001)。病例从发病到诊断日期(DID)的中位持续时间为1.7天(四分位间距:2.3天)。湖北省的17个城市中，武汉市在过去13年报告的病例数最多(占比39.88％)，累计发病率最高。其次是宜昌市(占比8.66％)和荆州市(占比8.24％)报告的病例数。全省报告的志贺氏菌病年平均发病率在城市地区为58.53/10万人(95％CI:51.91-65.15/10万人)和在乡村地区为14.10/10万人(95％CI:11.34-16.86/10万人)。城乡之间的发病率差异具有统计学意义(t=12.1345，P＜0.001)。根据线性模型，Reff会在2028年达到1.00(95％CI:0.67-1.34)，并在2029年降至0.99(95％CI:0.65-1.34)的流行阈值。 4.2005年至2017年，湖北省共计报告了130770例的志贺氏菌病病例(≤5岁:45603例;6-24岁:24704例;25-59岁:41791例;≥60岁:18672例)。从2005年到2017年，所有年龄组的发病率均呈现下降趋势(≤5岁:x2=11.296，P=0.001;6-24岁:x2=10.341,P=0.001;25-59岁:x2=11.505,P=0.001;≥60岁:x2=10.380,P=0.001)。研究采用1表示年龄≤5岁、2表示年龄6-24岁、3表示年龄25-59岁和4表示年龄≥60岁。模型与4个年龄组的报告数据有很好的拟合效果;在对照组(无干预)模拟的病例数中，年龄组1为5321例、2为2890例、3为4844例、4为2045例。对于年龄组1，当β11和β31=0时，病例数分别降低至3950例和3966例;对于年龄组2中，当局2和β12=0时，病例数分别降低至2106例和2396例;对于年龄组3，当β13和β33=0时，病例数分别降低至3851例和3961例;当β34和β44=0时，年龄组4的病例数分别降低至1545例和1801例。从年龄组1传播给其他年龄组的相对传染率系数顺序为β11＞β14＞β13＞β12。4个年龄组内部传播的传染率系数大小顺序为β11＞β44＞β22＞β33。续发率的中位数的顺序为SAR11＞SAR31＞SAR21＞SAR41＞SAR24＞SAR34＞SAR14＞SAR44＞SAR42＞SAR13＞SAR43＞SAR23＞SAR22＞SAR32＞SAR33＞SAR12。当以年龄组1为对照组时，最高的易感性为TPRS3-1，其中位数为1.11、四分位数为0.93-1.18。传染性中位数的顺序为TPR11-1＞TPR11-4＞TPR11-3＞TPR11-2。当年龄组3为对照组时，易感性中位数的顺序为TPRS1-3＞TPRS2-3＞TPRS4-3＞TPRS3-3。 5.湖北省报告了73981例男性病例和56789例女性病例。2005-2017年报告的年发病率中位数结果显示，男性为每10万人21.68例(范围:每10万人6.10-32.63)，女性为每10万人17.91例(范围:每10万人5.87-26.51);男性和女性每年报告的病例数和发病率显着下降(男性趋势:x2=11.268，P=0.001，女性趋势:x2=11.144，P=0.001)。模型能很好地拟合原始数据。“Knock-out”模拟的结果表明，当参数βmm=0，βff=0，βmf=0和βfm=0时，模拟出的不同性别的病例数均低于对照组;当βfm=0时，模拟出的不同性别的病例数均减少最多;武汉市和宜昌市之间在中断4个传播途径后所减少的病例数的结果相似，但与湖北省有所不同。βmm的平均值为1.9240×10-9(95％CI:1.6621×10-9-6.6121×10-9)，βff时的平均值为1.5645×10-9(95％CI:1.3521×10-9-1.7769×10-9)，βfm为2.1572×10-9(95％CI:1.9159×10-9-2.3986×10-9),βmf为1.8750×10-9(95％CI:1.6846×10-9-2.0654×10-9)。SARmm的中位数为每1亿人2.32例(范围:1.76-3.86);SARmf的中位数为每1亿人2.57例(范围:1.38-3.28);SARfm的中位数为每1亿人2.76例(范围:1.84-4.26);SARff中位数为每1亿人2.11例(范围:1.02-3.21)。模型对对参数γ(0.0741)存在较大的敏感性。 6.SEIAR模型能很好地拟合湖北省报告的数据。报告的发病率在四个阶段中均显著下降(趋势x2=8260.41，P＜0.001)。Reff的中位数分别在2005-2006年为1.13(范围:0.86-1.21)，2010-2011年为1.10(范围:0.91-1.13)，2013-2014年为1.09(范围:0.92-1.92)和2016-2017年为1.03(范围:0.94-1.22)。通过在18个子季节中模拟干预措施(缩短有症状者的传染期)的三种条件(γ=0.1，0.1429，0.3333)的有效性，志贺氏菌病的发病率随着传染期的减少而急剧下降。通过在18个子季节中模拟10种病例隔离比例(x=0.1、0.2，…，1.0)，当x增大时，志贺氏菌病的发病率急剧下降。 研究结论 1.志贺氏菌病在全中国仍有较高的疾病负担，且分布不均衡;Logistic模型能很好的描述志贺氏菌病的季节性特征;全国发病高峰主要集中于6月底，“建议预警时间”为4月初。 2.志贺氏菌病在4个地区(宜昌市、厦门市、楚雄黎族自治州及隆德县)的疾病负担情况不同，传播特征存在较大差异，尤其在经济条件落后的地区应进一步将强志贺氏菌病的有效防控。 3.在中国湖北省，志贺氏菌病的疾病负担仍处于较高水平。儿童、新生儿、老人和城市居民更容易被志贺氏菌感染;大多数病例在发病后三天内可以被诊断出;水/食物到人的传播途径对该地区的疾病传播影响较小;该地区志贺氏菌病的传播可能会在2029年中断。 4.湖北省的志贺氏菌病在5岁及以下的儿童中发病率很高，造成了一定的疾病负担。传播能力在各个年龄段均有所不同，尤其是来自于年龄≤5岁和25-59岁的传播能力很强。最重要的传播途径是从其他年龄组到≤5岁儿童的传播。 5.在湖北省，男性志贺氏菌病的发病率高于女性。性别之间的传播能力高于性别内部的，尤其以女性传给男性为主。儿童(5岁以下)的主要传播途径是来自于老年人(60岁以下)的传播。因此，更多的干预措施应该施加于女性和老年人之上。需要进一步加强对女性和老年人的健康教育，例如倡议洗手。 6.缩短有症状者传染期和病例隔离对控制志贺氏菌病的传播十分有效，通过施加这两种干预措施，对控制该传染病在湖北省的传播具有很好的可行性。
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