摘要
肝脏是哺乳动物很少的具有再生能力的器官之一，不同形式的肝损伤会诱导肝脏再生，肝脏的再生能力对于临床上多种肝脏相关疾病的治疗具有重要的意义。然而，当病人存在肝功能失常甚至肝功能衰竭时，肝脏再生失败是经常发生的。因此，更好地了解肝内环境稳态和肝再生的机制，并确定新的治疗靶点来控制和促进肝再生，对保障人类健康具有重要意义。泛素和类泛素修饰系统是蛋白翻译后修饰的重要组成部分，同时作为重要的生物学过程在肝脏再生中也扮演着重要的角色。Ufmylation是近年来新发现的一个类泛素化修饰系统，该系统主要由类泛素蛋白UFM1、UBA5(E1激活酶)、UFC1(E2结合酶)、UFL1(E3连接酶)以及UFSPs(UFM1特异的剪切酶)组成。UFM1通过E1/E2/E3的三级酶联反应完成与特定底物蛋白的共价结合，完成其修饰并产生新的生物学功能。近年来已报道Ufmylation与内质网稳态的维持，细胞的增殖以及核糖体功能的多样性等密切相关，在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病以及血液系统疾病的发生发展中扮演着重要的角色。在我们之前的研究中也报道了Ufmylation是肝脏正常发育的必要条件，然而其在肝脏再生中的功能尚未研究。 Cdk5rap3基因，也被称为Lzap、C53，其编码的蛋白分子可以与UFC1、UFL1以及已知的UFM1底物UFBP1结合，也有研究认为它是UFM1修饰的底物之一。研究显示Cdk5rap3在调节细胞周期、增殖、凋亡、粘附/侵袭等过程中均发挥着重要的作用。我们之前发现CDK5RAP3的缺失会造成肝脏发育异常，导致胚胎在出生前死亡。然而Cdk5rap3以及其所参与的Ufmylation在肝脏再生中的作用以及相关机制仍不清楚，值得进一步研究。前期我们发现在肝脏中，CDK5RAP3能与UFL1结合，Cdk5rap3缺失会改变UFM1修饰的底物谱，导致内质网稳态失衡，因此我们认为CDK5RAP3作为UFM1系统的底物适配器在肝脏发育中扮演着重要的角色。 为了进一步研究Cdk5rap3在肝脏再生中的作用，我们利用Alb-Cre小鼠构建了肝脏特异敲除Cdk5rap3的小鼠模型(并不会发生出生后死亡)，在该小鼠成年之后对其进行了70％的肝切除手术，发现再生过程中肝细胞的增殖和肝脏的糖原合成能力会被降低并诱发异常的脂肪变性;Cdk5rap3的敲除会促进肝再生晚期的炎症反应甚至诱发细胞凋亡。通过对肝切除前后UFM1底物谱的检测，发现Cdk5rap3的缺失造成了肝脏再生过程中UFM1系统的紊乱。Cdk5rap3的敲除还会加剧内质网应激反应，上调UPR中PERK和IRE1α通路的表达。 综上所述，我们认为Cdk5rap3及其参与的Ufmylation在肝脏的再生中发挥着重要的作用，Cdk5rap3的缺失会造成肝脏再生功能受损，同时Cdk5rap3可能成为非酒精性脂肪肝等一系列肝再生障碍疾病的治疗靶点。
NETL