摘要
琥珀酸索利那新片在治疗膀胱过度活动症(OAB)的药物对比中具有明显的优势，目前原研产品面临专利到期，国内仿制药工艺开发也未见报道，因此计划开发与原研药品具有等效性的仿制药产品用于国内市场的申报注册。 本文对原研对照品的外观形状的理化性质、处方组成、溶出曲线等进行研究，确认原研对照品为浅黄色圆形薄膜衣片，自研产品需与原研片保持相同的尺寸及外观，无刻痕;确认原研对照品在4种介质中的溶出曲线行为，原研片溶出迅速，4种介质中15分钟溶出度均接近85％，无明显pH值依赖性，选用0.1MHCl为区分性介质。 对原料药进行了性质研究，确定琥珀酸索利那新为高溶解性、高渗透性的活性成分，属于BCSⅠ类。通过原料药的降解实验、影响因素实验、稳定性实验确定索利那新对氧化条件或碱性合并氧化条件较不稳定，容易发生降解;对单纯酸、碱、高温、高湿、光照以及闭光条件均非常稳定。辅料相容性实验表明选定的辅料包括预胶化淀粉、单水乳糖、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、BHT、柠檬酸、硬脂酸镁、欧巴代03B620030与原料药的相容性理想，可以用于后续的产品处方开发。在处方设计、处方筛选过程中，分别进行了不同粘合剂、润湿剂、抗氧剂、润滑剂筛选及用量的考察、包衣粉用量的考察，最终确定了产品的处方:内制粒部分:68.32％单水乳糖、12％预胶化淀粉、8％聚维酮K30，抗氧剂0.02％BHT和1.33％无水枸橼酸，异丙醇作为湿法制粒的润湿剂;外制粒部分:1％硬脂酸镁，6％聚维酮K30;使用欧巴代03B620030/03B640020包衣。 在此基础上，对自研产品进行小试规模的工艺开发，对湿法制粒溶剂用量、湿法制粒时间、生产工艺过程中的晶型稳定性等逐一考察，各项质量指标符合目标产品的质量要求，确定了小试的最佳工艺参数:异丙醇加入量:48g/5000片～53g/5000片，额外制粒时间:120s，干燥时间:1.5小时(90分钟)或以上，筛网孔径:ψ0.8mm，片硬度:6kp(4-8kp)。小试工艺开发成功后，根据工艺参数的放大原则，拟定了放大工艺，并对放大过程中的关键质量属性进行研究，包括制粒过程中LOD均匀性，流化床干燥过程、整粒干颗粒、颗粒混合、压片硬度、压片速度、压片工艺稳定性、包衣过程的考察，实验结果表明，所有批次的关键质量指标均符合预定的可接受标准，验证了拟定放大工艺的可行性。 最后，对最终获得的自研产品与原研产品进行了4种溶出介质中溶出曲线的对比、有关物质的对比及制剂晶型的对比，对比结果显示，4种介质中的溶出曲线均相似，自研产品的特征杂质、总杂质均较原研产品偏低，晶型一致。结果表明自研的琥珀酸索利那新片与对照制剂质量一致。
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