摘要
背景与目的： 据国家癌症中心发布的统计报告，中国近十几年来恶性肿瘤发病及死亡逐年上升，2015年恶性肿瘤导致的死亡占居民全因死亡的23.91％。因此，做好恶性肿瘤的早期筛查尤为重要。 糖类抗原72-4（CA72-4）首次被发现于上世纪八十年代，是一种大分子量糖蛋白，可被两种单克隆抗体B72.3和CC49识别鉴定。既往研究报道CA72-4于多种恶性肿瘤，尤其是腺癌，例如乳腺癌、胃癌、结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的外周血中高表达，而在非上皮恶性肿瘤及良性肿瘤患者的外周血中很难检测到。故CA72-4被作为公认的肿瘤标志物用于上皮肿瘤，特别是消化系统肿瘤的诊断和随访。近年来也被很多体检中心列为常规肿瘤筛查项目。 不过近期一些研究对CA72-4在肿瘤诊断中的价值提出质疑。已有文献证明7.2％的健康成年人血清CA72-4水平高于正常，且血清CA72-4升高对恶性肿瘤的诊断敏感性不佳。此外，血清CA72-4水平在消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃息肉、幽门螺杆菌感染、糖尿病、慢性肾脏病和系统性红斑狼疮等良性疾病中也常常升高。因此，有必要重新评估CA72-4在肿瘤诊断和筛查中的价值。 方法： 第一部分：血清CA72-4检测在恶性肿瘤诊断及筛查中的价值 建立队列1，纳入2012年1月至2012年12月在长征医院接受血清CA72-4检测、最终诊断明确、入院前未确诊恶性肿瘤且既往未接受过针对恶性肿瘤治疗的患者，进行回顾性调查，了解血清CA72-4水平在良、恶性疾病间的差异，获取CA72-4诊断恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值。 第二部分：血清CA72-4与恶性肿瘤临床病理特征的相关性 筛选长征医院2012年1月至2017年12月期间进行过血清CA72-4水平检测且CA72-4水平升高的住院患者构成队列2，对其中确诊恶性肿瘤的住院患者，分析CA72-4水平与肿瘤病理类型、分化程度、TNM分期之间的相关性，探讨CA72-4评估恶性疾病病情严重程度的价值。 第三部分：血清CA72-4水平在良性疾病中的变化 选择研究队列2中血清CA72-4水平升高且排除恶性肿瘤的患者，了解住院患者中CA72-4水平升高的常见原因，并分析血清CA72-4水平与慢性肾脏病、糖尿病等良性疾病病情严重程度的关系。 第四部分：随访血清CA72-4变化对恶性肿瘤的预测价值 建立队列3，纳入2012年1月至2015年12月接受血清CA72-4检测、在基线期初步排除恶性肿瘤并自愿接受长期随访的住院患者，进行至少2年的随访，探讨随访CA72-4变化在恶性肿瘤筛查和诊断中的意义。 结果： 1.血清CA72-4检测在恶性肿瘤诊断及筛查中的价值 队列1最终纳入分析2173例接受血清CA72-4检测者，其中329例（15.1%）确诊恶性肿瘤。分别以说明书建议的临界值8.2U/mL、最高四分位界值3.04U/mL、ROC曲线下面积（AUC）获得的cut-off值2.955U/mL为阈值，血清CA72-4诊断恶性肿瘤的敏感性、特异性分别为16.4%、92.6%；35.3%、77.0%和36.5%、76.2%。CA72-4联合AFP、CEA、CA19-9等其它肿瘤标志物，在胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤中的阳性率由0-29.5%提高至20.0-100%，可提高恶性肿瘤诊断的敏感性。 2.血清CA72-4与恶性肿瘤临床病理特征的相关性 队列2纳入1807例血清CA72-4水平升高者，其中最终确诊为恶性肿瘤的患者425例，非肿瘤患者1382例。Logistic回归分析发现恶性肿瘤患者血清CA72-4水平与肿瘤病理类型、肿瘤分化程度和TNM分期相关。血清CA72-4水平在鳞状细胞癌的患者低于腺癌患者（β=-57.296,P=0.035），血清CA72-4水平较高的患者肿瘤分化程度更差（β=-36.668，P=0.015），TNM分期更高（β=29.589，P＜0.001）。 3.血清CA72-4水平在良性疾病中的变化 在队列1的1844例非肿瘤患者及队列2的1382例非肿瘤患者中，除胃肠道疾病外，慢性肾脏病和糖尿病是CA72-4升高的最常见的良性基础疾病。线性回归分析表明，在队列1和队列2中，血清CA72-4水平均与慢性肾脏病患者血肌酐（serum creatinine，SCr）水平呈正相关（队列1：β=0.009，P=0.041；队列2：β=0.029，P=0.036），而与内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，CCr）无关；在糖尿病患者中，血清CA72-4水平与空腹血糖、HbAlc浓度之间均无明显相关性。 4.随访血清CA72-4变化对恶性肿瘤的预测价值 队列3纳入自2012年1月至2015年12月接受血清CA72-4检测、初步排除恶性肿瘤并自愿接受长期随访的住院患者376例（CA72-4升高者51例，CA72-4正常者325例）。基线期CA72-4升高组及正常组在2年随访期间恶性肿瘤发生率并无明显差异（3.92％vs.4.92％，P=0.756）。Logistic回归分析表明，基线期排除恶性肿瘤后，升高的血清CA72-4并不增加恶性肿瘤的风险（OR=1.268，95％CI：0.283-5.687）；匹配年龄、性别后，基线期CA72-4升高同样不增加恶性肿瘤的风险（OR=1.137，95％CI：0.238-5.430）。 结论： 1.血清CA72-4诊断恶性肿瘤的敏感性较低，常规用于肿瘤筛查价值有限。 2.肿瘤患者血清CA72-4水平与肿瘤病理类型、分化程度和TNM分期显著相关，CA72-4可用于恶性肿瘤的病情评估及预后预测。 3.糖尿病、慢性肾脏病、结缔组织病等良性疾病患者可出现血清CA72-4水平升高。 4.对于CA72-4水平升高的患者，经初次相关检查排除了恶性肿瘤，2年随访期间发生肿瘤的机会较CA72-4水平正常者并无差异，对于非肿瘤患者是否需要长期监测血清CA72-4水平值得商榷。
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