摘要
手性叔醇基团是有机合成中的重要结构，同时含有手性叔醇的脂肪环与杂环化合物（四氢呋喃，吲哚，吡咯烷）也普遍存在于天然产物和手性药物的结构当中。类如HIV抑制剂尼非韦罗中便存在含有手性叔醇的吡咯烷骨架。所以如何高效构建手性叔醇结构一直是有机合成领域的热门研究方向之一，同时也是一个具有研究意义和挑战性的课题。 利用过渡金属催化偶联是构建C-C键最实用的方法之一，在过去的半个世纪中，钯催化剂的应用得到了空前的发展。镍作为元素周期表中钯正上方的元素，与钯有着很多相同的化学反应活性与选择性，同时，镍元素具有更小的原子半径，可能在某些反应中会表现出更优异的反应活性。在工业化应用方面，钯催化剂由于价格昂贵和地球储量等原因，很难大规模的应用于工业化生产。相对于钯催化剂而言，镍催化剂低廉的价格以及丰富的地球储量，使其在未来具有更广阔的应用前景。本论文中，我们是着力于通过廉价金属镍催化剂构建含有手性三级醇的各类结构，例如：吡咯烷，环戊烷，四氢呋喃等。最终我们成功发展了三种镍催化的高对映选择性分子内炔酮还原环化反应，高效地实现了手性叔醇的构建，及一系列手性脂肪环与手性杂环化合物的合成。同时对于反应机理进行了深入探讨。本论文可分为以下几个部分： 第一部分：基于前人的研究，我们利用大位阻富电子单膦配体，成功实现了镍催化的高对映选择性炔酮化合物分子内还原环化反应。该反应的底物普适性广泛，最终我们以优异的收率和高达99：1er的对映体比例构建了35例含有手性叔醇结构的吡咯烷衍生物。我们还利用React IR技术对前人所提出的机理进行了补充。对于克级反应制备的探索也间接证明了该反应未来的工业化应用前景。 第二部分：为了更加完善该反应的适用范围，我们又尝试着开发构建手性脂肪环结构的方法学。最终利用手性单膦配体(S)-BIDIME成功实现了含有手性三级硅醚结构的环戊烷构建，并通过获得的标准产物单晶数据确定了绝对构型。该方法具有超高的反应活性和对映选择性以及广泛的底物普适范围。为了了解反应机理，又通过React IR与计算化学等新兴方法对于反应机理进行了深入探究。 第三部分：在完成上述两类方法学后，我们思考如何使增加该反应的实用性。通过文献的查阅，我们开发出了一种镍催化不对称串联环化反应构建含四取代烯烃的手性叔醇杂环反应。该反应与之前对比，在完成三级醇构建的同时，可以实现烯烃上的芳基取代。选用不同的芳基硼酸试剂可以大大的拓展反应的广度。最终我们利用N-杂炔酮；O-杂炔酮类底物成功构建了一系列含有四取代烯烃的手性吡咯烷和四氢呋喃。 第四部分：水凝胶由于其优秀的吸水性，可以为伤口提供优质湿性环境，促进伤口愈合，减少疤痕的产生。但是，制备具有抗菌活性的水凝胶往往都涉及到复杂的合成过程，这大大的提高了制备成本。在本论文中，我们利用廉价的透明质酸钠进行一步N-卤化反应,成功得到新型的N-卤胺基水凝胶NCHA。通过稳定性测试与倍数规模实验体现出它具有工业化生产的基本条件。同时，通过系统的生物学评估，证明NCHA水凝胶拥有优异的抗菌活性和生物相容性。利用小白鼠的动物模型实验充分证明了其在未来生物医学领域的应用潜力。 综上所述，本论文所报道的方法为构建手性三级醇的方法学领域添砖加瓦。相比较传统的方法，本论文的方法因其优异的反应活性以及对映选择性而充分体现出了该方法学的优势。同时，廉价金属镍催化剂的使用，大大增加了该反应方法学在未来工业化应用的可能性。
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