摘要
【研究目的】 谵妄在重症监护病房(ICU)是一种常见的神经精神综合症，对患者造成不同程度的近远期不良临床结局。ICU谵妄发作时的临床表现复杂多样，是否发作、首发时间、持续时长等都会影响ICU重症儿童的临床结局。导致谵妄发生的原因也各有不同，除可见的外在临床高危因素外，也和患者个体的生理因素，如代谢异常导致的炎性变化水平有关。ICU重症儿童谵妄的患病率约12%-47%，目前尚未有针对ICU重症儿童谵妄临床表型异质性特征、炎性标志物与谵妄发作特点相关性的深入研究。为此，本课题拟通过首次发作时间、发作类型、发作时长等指标对ICU重症儿童谵妄发作的症状特征进行全面描述，在全面掌握谵妄发作的症状特点，联合高危因素的临床表型和生理机制预测早期谵妄的发生风险，在此基础上构建更优化的谵妄管理方案，以降低ICU重症儿童谵妄发作，改善ICU重症儿童临床结局。课题的具体目标包括： 1.调查ICU重症儿童谵妄发作的症状表现现况； 2.识别ICU重症儿童谵妄相关高危临床表型的不同特征； 3.分析ICU重症儿童谵妄发作相关炎性标志物； 4.探讨临床表型特征联合炎性标志物对ICU重症儿童谵妄的早期预测价值； 5.构建ICU重症儿童谵妄的症状管理初步方案。 【研究方法】 第一部分ICU重症儿童谵妄发作症状特点的现况和高危临床表型特征的研究 采用调查性研究，通过方便抽样法选取某三甲医院儿童重症监护室患儿634名，收集人口学资料、疾病资料等，对患儿进行床边谵妄评估，通过描述性统计分析，呈现ICU重症儿童谵妄发作情况、谵妄首发时间、谵妄持续时长、谵妄发作亚型等指标描述的谵妄发作症状特点；通过“以个体为中心”的统计处理方法，对“缺氧、脓毒症、代谢异常、镇静”四大常见谵妄发作高危因素进行“潜类别模型分析(Latent Class Analysis, LCA)，识别ICU重症儿童谵妄的高危临床表型特征，并比较不同临床表型特征对应的谵妄发作症状特点的差异。 第二部分ICU重症儿童谵妄相关炎性标志物的研究 1.谵妄相关炎性标志物的概括综述(Scoping Review) 严格遵循Arksey和O’Malley提出的五步法(确立研究问题，确定相关研究，文献筛选，提取数据，收集、总结、报告研究结果)对2000.1至2017.12的谵妄相关炎性标志物的文献进行检索和筛选，对纳入文献进行概括综述。 2.ICU重症儿童炎性标志物与谵妄发作的关联性研究 以概括综述的文献结果为框架，采用调查性研究，收集重症儿童ICU住院期间的CRP、NLR、PLR、PWR水平以及白细胞介素(IL_6、IL_8、IL_10)水平。分别以谵妄发作和严重程度为因变量，采用卡方检验比较不同组间ICU患儿的炎性标志物水平差异。 第三部分临床表型特征联合炎性标志物对ICU重症儿童谵妄的预测价值研究 采用第一部分634名重症儿童的调查性研究数据，纳入人口学资料、临床疾病资料、炎性标志物、临床表型特征、谵妄症状特点等变量数据，采用多因素logistic回归分析确定ICU重症儿童谵妄的独立危险因素，探讨临床表型特征联合炎性标志物对谵妄发生的精准预测价值；纳入第一部分634名重症儿童中谵妄发作的199名ICU谵妄儿童数据，通过单因素分析和多因素logistic回归分析，确定重症儿童谵妄持续发作的独立危险因素，探讨炎性标志物和PRISM评分等对谵妄持续发作的预测价值。 第四部分ICU重症儿童谵妄症状管理方案的构建研究 本部分在总结ICU重症儿童谵妄高危临床表型特征、炎性标志物关联规律的基础上，基于MRC复杂干预框架明确重症儿童谵妄症状管理方案的干预要素，结合文献和质性访谈，初步构建ICU重症儿童谵妄症状管理方案，在干预对象、干预时间和干预手段及内容等要素入手，形成“分层分时分级”的症状管理策略。 【研究结果】 1．ICU重症儿童谵妄发作的症状特点分析结果 本研究共纳入634例ICU重症患儿，其中男性345例(54.40%)，ICU住院时间中位数为3.26天；在治疗过程中，共有138例(21.8%)患儿使用了机械通气治疗，78名(90.2%)患儿采取约束，26%的患儿PRISM评分处于临界(7-11分)或较高风险(大于等于12分)。 共199名(31.4%)患儿发生谵妄，ICU滞留时间越长，组内谵妄发生率越高。机械通气组患儿谵妄发生率为67.4%，使用约束组患儿谵妄发生率为33.4%，PRISM评分高风险组患儿谵妄发生率为76.9%。对于重症儿童谵妄的发作特点，175例(87.9%)患儿的首次谵妄发作在进入ICU的前三天；在发作次数上，0谵妄日患儿占68.6%，1个谵妄日占10.9%，6个谵妄日及以上占4.3%。 2．ICU重症儿童谵妄发作高危临床表型特征分析结果 对于四种主要的高危临床表型，全部参与患儿中，肾功能异常患儿占27.3%，其中发生谵妄的儿童比率占60.3%；脓毒症感染的儿童有16.7%，其谵妄发生率为47.2%；发生缺氧的儿童33.3%，其中谵妄发作的比例为57.3%。卡方检验分析结果显示，四种高危临床表型与儿童谵妄的首次发作时间、发作持续天数、发作亚型、发作次数均具有显著关联性(p＜0.001)。 3.ICU重症儿童谵妄高危临床表型的潜在类别分析结果 潜类别分析结果显示，临床表型特征归为3个类别(Entropy＝0.76)：A组高镇静低脓毒类(N=189)、B组高脓毒低镇静类(N=62)、和C组低镇静混合类(N=383)，三组ICU重症患儿的性别(p=0.040)、入科诊断(p＜0.001)、入科方式(p＜0.001)、机械通气(p＜0.001)和约束使用(p=0.027)存在显著差异。 4.不同高危临床表型类型对ICU重症儿童谵妄的预测研究 结果显示，不同高危临床表型类型的患儿在是否发生谵妄、谵妄类型、发作时长、首次发作时间、和ICU滞留天数上均存在显著差异(p＜0.001)。其中A组的谵妄发生率最高，而B组患儿多发低活动性谵妄和谵妄多次发作，严重程度高，愈后可能更差。 5.ICU重症儿童谵妄相关炎性标志物的研究结果 范围综述结果显示，共检索到文献3475篇，最终纳入全文文献22篇，发表时间为2008至2017年。对纳入文献中谵妄相关的炎性标志物种类、研究设计、研究对象等进行了分析，发现目前国内外对于谵妄相关炎性标志物的研究主要聚焦在CRP、白细胞介素(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和IL-12)、TNF-α以及NLR和PLR等指标。 6.ICU重症儿童谵妄与炎性标志物水平的关联分析 调查结果显示，该样本ICU住院期间的CRP总体水平为(25.25±21.92)mg/L，入住ICU第二天的CRP总体最高(40.12±43.34)mg/L，谵妄首次发作日的CRP为(27.92±28.75)mg/L，三个数字均高于参考正常值10mg/L。谵妄首次发作日的NLR、PLR均高于ICU住院期间总体水平。CRP-F、NLR-M、PLR-M与谵妄严重程度呈显著相关性。 7．ICU重症儿童谵妄临床表型特征联合炎性标志物的预测价值 (1)多因素logistic回归分析结果显示临床表型特征亚组(OR:0.48;P=0.000)、年龄(OR:0.97;P=0.000)、PRISM评分(OR:1.31;P=0.000)、感染时长(OR:1.21;P=0.000)、CRP(OR:0.97;P=0.029)等是ICU重症儿童谵妄的独立危险因素。进一步对CRP联合临床表型特征、感染持续天数等进行ROC分析，三个指标预测谵妄的AUC分别为0.772、0.795及0.760，CRP联合临床表型特征及感染持续天数等独立危险因素联合预测谵妄的AUC为0.918(95%CI:0.894-0.943)，在截断值为0.35时，灵敏度和特异度分别为82%和90%。 (2)临床表型特征联合炎性标志物对重症儿童谵妄严重程度预测价值。将199名ICU谵妄儿童按严重程度分为单次发作或多次发作两组，纳入人口学资料、临床疾病资料、炎性标志物以及谵妄发作特征等变量，采用单因素分析和多因素logistic回归分析确定谵妄持续发作的独立危险因素，对CRP联合IL_6、NLR及PRISM评分进行ROC曲线分析。结果显示联合预测谵妄持续发作的AUC为0.895(95%CI:0.802-0.989)，在截断值为0.75时，灵敏度和特异度分别为77%和92%。 8.ICU重症儿童谵妄管理方案的构建研究 基于MRC复杂干预框架明确了ICU重症儿童谵妄症状管理方案的干预要素，构建ICU重症儿童谵妄的症状管理方案，在干预对象、干预时间和干预手段及内容等方面，形成“分层分时分级”的症状管理方案。 【研究结论】 1.ICU重症儿童在谵妄发生的高危临床表型特征上存在着异质性，这些不同的特征有着不同的谵妄发生率，提示对不同的临床表型应精准识别，以提高预测谵妄的精准性。 2．ICU重症儿童存在着以CRP、NLR为代表的特异性炎症标志物，其中，CRP联合临床表型特征对ICU重症儿童谵妄有较好的预测价值。 3.基于临床表型分类、炎性因子分析，以及两者的联合使用，提高了谵妄的预测效能。 4.基于复杂干预框架初步构建ICU重症儿童谵妄管理方案，着眼于干预对象、干预时间和干预手段及内容等方面，形成的“分层分时分级”管理方案对于ICU护士谵妄管理具有实际指导意义。
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