摘要
在慢性疾病治疗中，频繁注射等传统治疗方式会对患者造成生理或心理上的伤害;同时，药物到达病灶区域之前需要经血液循环系统运输，降低了药物的利用率且会对人体造成副作用。利用微球将药物包封并结合正确的给药方式可以在时间、位置和剂量上控制药物在生物体内的分布。海藻酸钙是一种生物安全性较高的材料，内部的纳米孔隙可以存储和释放药物，因此，可应用于药物控释。研究不同形态、尺寸和结构的微球并探索相应的药物释放规律和给药方式以满足不同种类疾病的治疗需要，具有重要的应用价值。目前传统技术(喷雾干燥技术、乳化/凝胶技术等)制备的微球尺寸不均匀、形态可控性差;微流控技术可以制备尺寸均匀的海藻酸钠液滴，但是由于凝胶化过程中的技术缺陷导致微球易变形。为了满足静脉注射给药的要求(微球尺寸需小于红细胞)，目前尚缺乏海藻酸钙微球微尺寸(＜10μm)的调控以及相应药物释放规律的研究。被包封的海藻酸钙微球可以延长其药物释放时间，利用简单的单乳化微流控芯片无法对海藻酸钙微球进行包封，复杂结构的多乳化微流控芯片组装技术和亲疏水工艺复杂，不利于实现复杂结构微球的制备。针对以上问题，本文基于微流控技术研究了不同形态、尺寸和结构的海藻酸钙微球的成型机理，并探究了相应微球的药物释放规律和给药方式。 首先，提出了一种海藻酸钙微球的油相凝胶反应体系，在微流控芯片中通过调节钙离子的浓度实现了高球形度海藻酸钙微球的制备，研究了不同参数下微球的溶胀性能和药物释放性能，并优选了适合进行皮内给药治疗的高球形度微球。通过肾脏被皮下注射的方式研究了高球形度载药微球对于急性肾损伤小鼠模型的治疗效果，结果表明该治疗方法可以提高小鼠的肾功能，减轻药物的副作用。 然后，设计了经典的T型微流控通道，并通过光刻加工、化学腐蚀以及离子键合等工艺制备出PDMS微流控芯片。基于此微流控芯片和上述海藻酸钙微球凝胶反应体系，成功制备出尺寸小于10μm的海藻酸钙微球，并通过内外相流速比和海藻酸钠的浓度实现了微球尺寸的微调节(～3-7μm)。研究了微球的溶胀性能和药物释放性能并优选了适合静脉注射的微球类型，急性肾损伤小鼠模型通过尾静脉注射尺寸约为3μm的载药海藻酸钙微球后，相比于直接注射药物，小鼠的肾功能得到了极大的改善。 最后，设计了一种可控相分离体系，实现了在简单的单乳化微流控芯片中制备复杂结构的微球以实现海藻酸钙微球的包封。利用三元相图解释了液滴的相分离的机理，并通过控制光固化的时刻控制微球的结构。药物释放实验表明，被包封后的海藻酸钙微球药物释放时间大大延长且不同结构的微球具有不同的药物释放规律。此外，结合氧化石墨烯和近红外光实现了微球药物释放规律的主动调控，并优选了适合口服给药的微球类型。载药微球对糖尿病小鼠的口饲实验表明，微球可以保护胰岛素免受胃酸的破坏，并在肠液中持续释放胰岛素，对血糖具有明显的降低作用。
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