摘要
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是静脉中非溶于血液成分凝集，致使回流发生阻塞性障碍，从而导致病理和生理发生一系列变化的疾病。在全世界血管疾病死亡者中，VTE居第三位。部分VTE患者临床表现不典型，如当血栓栓塞在深静脉远端时，疼痛感和水肿现象并不明显，不易主观察觉，发展至后期，病人往往经历了生理和心理的折磨，且易发生致命性的肺水肿。由于VTE发病隐匿，有时被误诊，死亡原因无法识别等原因，导致VTE的发生率和死亡率被低估。VTE主要包括深静脉血栓形成(Deep Vein Thrombosis，DVT)与肺栓塞(Pulmonary Embolism，PTE)。前者也可发展为后者。后者是大多数VTE死亡者的主要死因。长期而言，VTE是一种慢性疾病，可造成严重的经济和生活负担，因此有必要及时采取早期的筛查、监测和预防。 肥胖是VTE的危险因素。流行病学研究一直采用多种人体测量学方法来支持这一结论。体重和BMI代表整体肥胖程度，腰围、臀围和腰臀比代表腹部肥胖分布情况。有学者建议应更加重视基于人体内脂肪的直接标准测量，而非替代指标。目前大多数学者关注于脂肪含量的替代指标，未研究脂肪含量直接测量指标对VTE预警作用的灵敏性。全身脂肪成分在不同部位的分布可能发挥作用不同，因此需要考虑人体脂肪的分布。分析脂肪分布与VTE的关系，筛选更灵敏的预警指标，警示人们控制多余脂肪的积累，预防VTE。 降低VTE的发病风险，可从可改变的危险因素入手，其中肥胖是最容易关注的因素。因此本研究从肥胖指标出发，考虑不同维度的肥胖指标，即考虑体重、BMI反映整体肥胖的变量，也纳入腰围、臀围、腰臀比反映腹部周边肥胖的因素，同时重点研究肥胖直接量化的不同部位脂肪占比。从前瞻性研究的生存分析到因果关系的孟德尔随机化，不同视角探索各个肥胖指标对VTE的作用。 利用英国生物银行(UK Biobank，UKB)的队列数据，用Cox比例风险模型分析各个肥胖指标(标准化)对VTE的危险作用;主成分回归分析研究各部位脂肪占比(标准化)与VTE的关系;利用Neal实验室、GIANT数据库及FinnGen数据库的遗传数据，用两样本孟德尔随机化研究(Mendelian Randomization，MR)分析各肥胖指标和VTE的因果关系，以逆方差加权为主要分析方法，以加权中位数和MR-Egger方法为次要分析方法，并用留一法、MR多效性残差和与异质性检测(MR Pleiotropy RESidual Sum and Outlier, MR-PRESSO)和MR稳健调整的轮廓得分法(MR Robust adjusted profile score，MR-RAPS)作为敏感性分析方法，同时以VTE为暴露，以肥胖指标为结局，作反向MR，从而进一步探索各肥胖指标与VTE的因果关联关系。根据各肥胖指标的效应值比较其与VTE的关系，筛选更灵敏的预警指标。 研究结果: 1.本研究共纳入346689名研究对象，队列多为中老年人，女性占比54.39％，均为欧洲白种人，平均随访时间8.79年，随访期间4206人发病，累积发病率为1.21％。 2.VTE的发病率随体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比、全身脂肪占比、躯干脂肪占比、腿部和臂部脂肪占比的增加而升高，趋势卡方检验均有统计学意义。 3.多因素Cox回归分析结果显示，女性、高龄、社会经济地位低为VTE危险因素;体重(HR=1.33，P＜0.001)、BMI(HR=1.20，P＜0.001)、腰围(HR=l.26，P＜0.001)、臀围(HR=1.25，P＜0.001)、腰臀比(HR=1.22，P＜0.001)和身体各部位脂肪占比(全身脂肪占比:HR=1.32;躯干脂肪占比:HR=1.21;左右腿部脂肪占比HR为1.08和1.10;左右臂部脂肪占比HR为1.27和1.28;以上均P＜0.001)，也均为危险因素。其中全身脂肪占比的效应最大;其次为臂部脂肪占比、腰围和臀围。吸烟和饮酒与VTE无明显关系。各肥胖指标均为DVT和PTE危险因素，其中全身脂肪占比对DVT和PTE的效应也最大(DVT的HR为1.29，P＜0.001;PTE的HR为1.35,P＜0.001)。 4.躯干和四肢脂肪占比的第一主成分主要反映全身脂肪占比，第二主成分主要反映上下半身脂肪占比的比值。前两个主成分的累积贡献率为96.57％。主成分得分纳入Cox回归模型分析结果显示，第一、二主成分得分的HR分别为1.18和1.24，P＜0.001，即全身脂肪占比高、上身更肥胖者的发病风险高。 5.孟德尔随机化分析结果显示，各个肥胖指标对VTE的因果效应均为危险，体重对VTE的OR为1.47;BMI对VTE的OR为1.38;腰围、臀围和腰臀比对VTE的OR分别为1.79、1.80和1.16;全身脂肪占比对VTE的OR为1.78;躯干和上下肢各部位脂肪占比对VTE的OR分别为1.37、1.54、1.74、1.57和1.48;其中全身脂肪占比、腰围和臀围表现更灵敏，腰臀比无意义。各肥胖指标的工具变量F均大于10，显示其均不属于弱工具变量，MR-Egger方法的截距项显示无多效性，敏感性分析中留一法、MR-PRESSO和MR-RAPS三种方法显示结果稳健。反向MR结果显示VTE对各肥胖指标无因果效应。 研究结论: 1.各部位体脂过多均为VTE的危险因素; 2.各肥胖指标对VTE的预警效应，以全身脂肪占比、腰围和臀围最灵敏; 3.在VTE亚型中，肥胖对PTE的危险作用更明显。
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