摘要
化学动力学治疗是利用Fenton反应产生羟基自由基(·OH)来进行肿瘤治疗的新策略。相比于化疗、光学治疗等肿瘤治疗策略，化学动力学治疗具有选择安全性、不必考虑肿瘤深度、活性氧的产率高效、不必考虑耐药性等优势。但是肿瘤微环境中过氧化氢(H2O2)的浓度不足严重限制了化学动力学的治疗效果。同时，化学动力学治疗无法有效抑制肿瘤转移，这使得这种治疗策略的临床转化面临困境。本论文中，通过纳米递送策略，原位提高肿瘤中的H2O2含量，保证Fenton反应的持续进行，提高化学动力学治疗效果。同时，本论文也将化学动力学治疗与免疫治疗相结合实现免疫协同增强，抑制肿瘤转移。论文分为以下三个部分: 第—部分:基于Fenton反应的功能性纳米胶束用于肿瘤治疗。相比于正常组织细胞，肿瘤细胞抗氧化能力较弱。因此，增加肿瘤组织内活性氧浓度可以有效杀死肿瘤细胞。本论文设计了一种多功能的纳米胶束，可以选择性地增强肿瘤内的H2O2浓度，并进一步通过Fenton反应将H2O2转变为高氧化毒性的·OH实现肿瘤治愈。首先，合成含有聚乙二醇PEG和β-环糊精分子修饰的聚谷氨酸片段的嵌段聚合物。通过二茂铁和β-环糊精分子的主客体相互作用，共组装十二烷基二茂铁(DFc)和抗坏血酸棕榈脂(PA)，制得多功能性纳米胶束(DFc/PA-micelles)。通过尾静脉注射，DFc/PA-micelles可以有效富集于在肿瘤部位。DFc/PA-micelles中的抗坏血酸在药理学浓度下通过电子转移促进H2O2的产生，而胶束中的二茂铁分子可以进一步引发Fenton反应产生大量·OH来清除肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。这种纳米胶束体系在化学动力学治疗方面具有潜在的应用价值。 第二部分:肿瘤酸响应的聚合物二茂铁纳米反应器协同增强化学动力学治疗。化学动力学治疗是一种新兴的肿瘤治疗策略，其核心是利用Fenton反应将肿瘤内的H2O2转变为高毒性·OH进行肿瘤清除。但是，这种肿瘤治疗策略被肿瘤内部H2O2浓度不足和分布不均所限制。本论文设计了一种新型含有二茂铁分子的酸响应聚合物纳米囊泡，通过装载葡萄糖氧化酶(GOD)和乏氧响应前药替拉扎明(TPZ)，制得可以进行化学动力学治疗的响应性纳米反应器。在尾静脉注射后，粒径大约在100纳米的聚合物纳米反应器在PEG外冠的保护下可以有效富集于肿瘤组织。肿瘤微酸性环境可以改变纳米反应器的通透性，TPZ可以从纳米反应器内部快速释放。同时，肿瘤内的葡萄糖和溶解氧也可以进入纳米反应器的内部。在纳米反应器内部GOD的催化下，可以产生大量的H2O2，H2O2在扩散的过程中会被纳米反应器膜上的二茂铁分子催化产生·OH。与此同时，随着Fenton反应的持续进行，溶解氧的消耗也会增加肿瘤内部的乏氧性，TPZ分子会被激活产生·OH协同增强化学动力学的治疗效果。 第三部分:聚合物纳米囊泡诱导STING激活以实现化学动力学免疫联合治疗。通过STING激动剂激活STING作为一种重要的免疫手段可以进行肿瘤治疗。但是，肿瘤的免疫抑制环境限制了肿瘤免疫治疗效果。论文中将GOD和高效的STING激动剂(DiABZI)包载于聚合物纳米反应器中以实现化学动力学和免疫的联合增强治疗。通过尾静脉注射，PEG包裹的纳米反应器会富集于肿瘤部位。纳米反应器膜的通透性在肿瘤微酸性环境中会发生改变，肿瘤内部的葡萄糖和溶解氧会进入纳米反应器内部并在GOD的催化下产生H2O2，进而又被二茂铁催化产生大量的·OH对肿瘤细胞进行清除。高效的化学动力学治疗会诱导细胞凋亡并促使肿瘤相关抗原和受损DNA的原位释放，从而促进STING内源性激活并逆转肿瘤免疫抑制环境。而STING激动剂分子DiABZI会进一步及激活STING通路，引起高效的免疫应答。DIABZI结合化学动力学治疗可以协同促进肿瘤的免疫增强。原位瘤可以被完全清除，远端转移瘤的生长也会被有效抑制。这种聚合物纳米反应器介导的化学动力学免疫联合治疗可以实现原位和转移实体瘤的有效抑制。
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