摘要
恩诺沙星(Enrofloxacin，ENR)是一种氟喹诺酮类的广谱抗菌药，被推荐用于包括猪、牛等动物的泌尿生殖系统和呼吸道、皮肤疾病的治疗。在口服和胃肠外给药后，氟喹诺酮类药物在机体中具有较高的分布水平，血浆蛋白结合度低，生物利用度高，可以以极低的浓度发挥抗菌作用。由于其快速作用和广泛的抗菌活性，氟喹诺酮被广泛用于兽医实践。恩诺沙星是氟喹诺酮家族的重要组成部分，可以抑制支原体以及革兰氏阳性和阴性病原体DNA的产生。ENR基于其浓度变化，可直接阻断细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ酶而杀死细菌，且具有抗生素后作用。但是，长期使用氟喹诺酮类药物会导致细菌抗药性的增加，动物肌肉和其他可食组织中的药物残留增加，对食物链顶端的人类健康构成潜在危害。药代动力学和药效学(PK/PD)建模是确定时间和临床相互作用的重要方法，PK/PD模拟可以帮助优化药物治疗剂量和预防细菌耐药性的产生。由于传统恩诺沙星注射液为碱性，其临床应用仍受到限制，不能与其他抗生素发挥协同作用。现有的恩诺沙星药物的短效制剂显示出半衰期短、治疗效果差，在短时间内治愈疾病需要重复使用药物，从而导致大量药物的使用且成本高昂。药物的频繁使用可能会导致多种药物残留。目前市场上ENR短效制剂普遍存在治疗效果较差，需要连续使用3至5天，目前市场上急需研发具有长效、缓释、定位释放、生物利用度高的恩诺沙星新型制剂。 我们前期研制了三种新型长效恩诺沙星包被制剂，分别为碱性、酸性、长效制剂。本研究中，对三种制剂的体内释放性能进行了研究，并与一种已有的市场商品制剂进行了比较。试验中按照2.5mg/kg·bw单剂量，对32只健康猪肌肉注射(IM)后，对四种长效恩诺沙星注射剂的药代动力学进行了比较研究。使用具有荧光检测功能的高效液相色谱(HPLC)计算血浆中的药物浓度，使用WinNonLin5.2.1软件分析实验数据，并使用具有95％置信区间(CI)的SPSS软件在单向方差分析下进行比较。结果显示:10％的恩诺沙星注射液(碱性包合)，20％的恩诺沙星注射液(酸性包合)，恩诺沙星长效注射液和对照药物20％恩诺沙星弱酸性注射剂(诺康(R))的主要药代动力学参数分别为:最大血浆浓度(Cmax)，达到最大浓度的时间(Tmax)，时间曲线浓度下的面积(AUCall)和终末半衰期(T1/2)为733.84±129.87、917.00±240.13、694.84±163.49、621.98±227.25ng/mL;2.19±0.66、1.50±0.37、2.89±0.24、0.34±0.13h;7754.43±2887.16、8084.11±1543.98、7369.42±2334.99、4194.10±1186.62ng/mLh,10.48±2.72、10.37±2.38、10.20±2.81和10.61±0.86h。 结果显示，三种制剂的Cmax，Tmax和AUCall之间存在显着差异;与参考制剂相比，测试制剂的T1/2之间没有观察到显着差异。药代动力学参数表明，测试的制剂性能好于对比制剂;结合恩诺沙星抗临床常见病原菌MIC数据进行综合推定，存在剂量不足以提供主要通过浓度依赖性机制起作用的药物所需的AUIC和Cmax/MIC值。以上结果为恩诺沙星长效注射剂的开发提供了依据。
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