摘要
结直肠癌是世界上第四大致命癌症，除了人口老龄化和高收入国家的高糖高蛋白饮食习惯外，肥胖、缺乏体育锻炼和吸烟等不利的风险因素也会增加患结直肠癌的风险。在各种结肠癌的治疗方法中，肿瘤的免疫治疗和辅助系统治疗发展尤其迅猛。超抗原金葡菌肠毒素SEC2及其各突变体被证明可以极高的效率刺激免疫系统，激活淋巴细胞，并促进其增殖，在肿瘤的免疫治疗方面具有极高的潜力，但SEC2具有较为强烈的致呕吐和致热毒性。2M-118是近年来被开发的新型SEC2突变体，旨在通过对关键氨基酸残基的替换增强其超抗原性并减弱其毒性。 在本研究中，我们首先通过体外和体内实验检测了2M-118的致热毒性、致呕吐毒性及免疫原性，然后以AOM/DSS诱导的小鼠结肠癌模型研究2M-118对小鼠结肠癌发生的干预作用和初步作用机制。在致热和致呕吐毒性及免疫原性检测实验中，结果表明2M-118并未致小鼠呕吐或致小鼠体温升高；2M-118可以上调正常小鼠脾脏组织中IFN-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子表达，并促进小鼠脾脏来源的淋巴细胞增殖，且小鼠可以针对2M-118产生中和抗体。在结肠癌症模型建立过程中，每天监测小鼠体重变化情况，并于造模结束后，取得结肠，拍照，做H.E.染色病理组织检测，统计结肠单位重量，以判断2M-118对小鼠结肠癌表型的干预作用。结果显示，2M-118不能降低结肠单位重量，从结肠表型观察可见2M-118治疗后的结肠肿瘤数量明显减少、体积变小，从结肠组织病理观察可见治疗组结肠肿瘤严重程度明显低于模型对照组，表明2M-118能够明显抑制AOM-DSS诱导的小鼠结肠肿瘤的发生。进一步，通过转录组学检测分析、ELISA和RT-qPCR等方法检测和验证了结肠癌小鼠结肠组织免疫及肿瘤相关基因表达水平与结肠组织和脾脏组织中细胞因子的表达情况。结果显示，2M-118可以上调结肠癌小鼠结肠组织中的IFN-γ、TNF-α、B2m、IL-2、IL-2R、H2-D1、H2-K1、TAP1、TAP2、T-Bet、Cd8a等基因的表达，上调脾脏组织中IFN-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子表达，提示2M-118可能通过促进抗原与MHC类分子和TCR的结合，促进免疫抗原呈递过程，进而激活T细胞，使其增殖活化，发挥其细胞毒作用，抑制结肠肿瘤。 综上所述，2M-118对小鼠结肠肿瘤发生具有抑制作用。其作用机制可能通过促进抗原与MHC类分子和TCR的结合，促进免疫抗原呈递过程，进而激活T细胞，使其增殖活化，发挥细胞毒作用抑制结肠肿瘤。
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