摘要
本研究论文包括两部分工作。 第一部分的主要研究内容是氮杂环卡宾(NHCs)催化醛C1位氘代，以及氘代醛产物在药物合成中的应用。自从2017年，FDA批准治疗亨廷顿舞蹈症的第一个氘代药物氘代丁苯那嗪上市以来，氘代药物凭借自身可以延缓代谢、优化药代动力学性质、降低毒性代谢产物产生、稳定立体异构体等优点，成为目前研究的热点。氘代药物的广泛研究，对氘代药物的制备方法产生了急切的需求，促进了氘代合成方法的快速发展。作为用途最广泛的合成砌块之一，醛基的氘代无疑会加速氘代药物的发现和发展。氮杂环卡宾可以和醛形成Breslow中间体，如何利用Breslow中间体发生热力学上有利的逆反应实现醛基C1位的氘代、避免动力学上有利的苯偶因缩合反应，成为该课题研究的关键点。我们通过使用大位阻NHC催化剂、过量重水、恰当的温度、较弱的碱(相对于苯偶因缩合)，控制NHC催化下醛基氢和重水的可逆交换反应，实现了醛基氢的氘代。 在芳醛氘代中，我们使用易于制备的两个咪唑啉类催化剂和其他反应条件的微调，实现了60多个各种典型芳香醛底物的氘代。特别突出的是，通过使用NHC催化剂6，7-二氢-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，1-c]-1，2，4-三唑鎓四氟硼酸盐，实现了复杂分子3-甲酰利福平霉素中的醛基氢的高度选择性的氘代(60％ yield，97％ D)。对于氘代率＜95％的底物，可以通过二次反应进一步提高氘代率至99％。在烯醛氘代中，我们使用NHC催化剂5a(R)，10b(S)-5a,10b-二氢-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-4H，6H-9-硝基茚并[2，1-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪鎓四氟硼酸盐，以95-99％的高氘代率实现了2-位无取代基的各种肉桂醛的氘代。使用NHC催化剂6，7-二氢-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，1-c]-1，2，4-三唑鎓四氟硼酸盐，以95-99％的高氘代率实现了2-位有取代基的烯醛的选择性氘代。在脂肪醛的氘代中，通过使用有空间位阻的咪唑啉类催化剂1，3-二(2，6-二异丙基-4-硝基苯基)溴化咪唑，实现了22个代表性脂肪醛的醛基氢的氘代;使用小位阻NHC催化剂，实现了抗菌药物麦迪霉素和乙酰螺旋霉素的醛基氢的氘代。值得注意的是，在活化醛基氢的时候，脂肪醛的α、β等位置也容易被催化剂活化氘代。我们利用仲胺类有机催化剂活化醛基α位，和水进行H-D交换实现了醛基α位的去氘化。为了证明方法的实用价值，我们以4-溴苯甲醛为底物进行放大实验(30 mmol)，氘代率和产率同小量反应一致，而且把重水重复使用三次，仍可使产物氘代率达到95％。进一步的，我们把氘代醛通过Cannizzaro反应转化成氘代的苄醇，也是一种氘代药物合成的重要原料。最后，我们以氘代醛为底物，经过简单的几步反应实现了他达拉非、地尔硫卓、沙丁胺醇等已上市药物的选择性的氘标记，证明了方法的实用价值。 第二部分的主要研究内容是NHC催化下半缩醛C1位的氘代。天然产物中含有半缩醛的典型结构是糖类，糖类化合物是生命相关的重要分子，它的变化通常标志着生物体的病变，因此糖类化合物的研究和人类的健康息息相关，糖类化合物的疫苗、诊断试剂、药物也层出不穷，目前已有500多种糖类药物上市。糖类化合物氘代也是目前研究的热点之一，但是在我们之前还没有方法可以实现对糖类的C-1位半缩醛氢的选择性氘代。我们在以上普通醛基氘代研究的基础上，向反应体系中添加氘代醋酸，增加半缩醛可逆反应转化成自由醛基的比例，成功实现了糖类C1位的氘代，弥补了已有金属催化的方法中糖类C1位无法氘代的不足。我们以41-93％的产率、50-99％的氘代率完成了25个含有苄基、异亚丙基、苯甲酰基等保护的五元和六元及其2-位脱氧糖C1位的氘代，为糖类化合物用于标记检测和氘代糖类药物的合成提供一种新的方法。
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