摘要
恶性肿瘤已成为全世界范围内致死最高的疾病之一，在临床上与手术治疗最常联用的方法是化疗。但是在许多情况下，由于抗凋亡信号增强或促凋亡机制的丧失，癌细胞对许多诱导凋亡的化疗药物产生耐药性，从而大大降低了化疗的效果。研究发现，铁死亡是一种调节细胞死亡的新形式，铁死亡不需要完整的细胞凋亡信号级联反应，可以避免因抗凋亡信号增强或促凋亡机制丧失产生的耐药性。因此，本课题拟将化疗与铁死亡联合来协同增强抗肿瘤的效果。 脂质过氧化物积累和铁依赖是铁死亡的主要特点。目前已经开发了各种不同类型的铁死亡诱导物，其中大部分是针对铁死亡途径的小分子，如erastin，磺胺嘧啶等。但是这些药物靶向效率低、水溶性差、副作用严重。近年来铁死亡相关的纳米载药系统引起人们广泛的关注。研究者通过纳米递药系统将铁死亡与化疗或光动力疗法等联合治疗癌症，取得了一定的效果。但铁死亡依赖脂质过氧化物的积累，需要大量活性氧的产生和谷胱甘肽的下调。因此本课题拟通过加强肿瘤细胞的脂质过氧化，从而增强铁死亡。 鉴于此，本课题计划构建一个双重增强铁死亡-化疗的纳米系统，该系统使用精氨酸修饰的介孔四氧化三铁，进入肿瘤之后释放铁和精氨酸，产生大量活性氧和一氧化氮，增强脂质过氧化。由于肿瘤部位普遍存在精氨酸琥珀酸合酶(AAS1)缺乏的现象，导致精氨酸缺乏，因此精氨酸可以使纳米粒子归巢靶向到肿瘤部位。进而在一氧化氮合酶(NOS)条件下产生一氧化氮，起到“一石二鸟”的作用。一氧化氮一方面增强化疗药的促凋亡作用，另一方面与谷胱甘肽反应，下调谷胱甘肽的含量，增强肿瘤细胞的脂质过氧化诱导细胞铁死亡。研究表明，铁死亡产生的大量脂质过氧化物严重破坏细胞膜的结构和完整性，避免了与细胞膜上特定蛋白(如P-糖蛋白等)相关的多药耐药性。因此与化疗药物阿霉素联用，可以改善肿瘤多药耐药，增强阿霉素的抗肿瘤效果。
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