摘要
背景与目的 随着国家“二胎”政策的推进和人们生育态度的变化，有生育需求的高龄女性逐渐增多，寻求辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)助孕的高龄不孕女性也越来越多。ART的不断发展，为部分高龄不孕女性生育子代带来了希望，但高龄不孕女性行ART助孕的成功率较年轻妇女显著降低，究其原因主要是高龄女性卵子数量和质量的下降。相关数据显示，行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)治疗的≥35岁的女性中，年龄每增加1～2岁，累积妊娠率和胎儿活产率降低约10％、流产率增加约10％。因此，高龄不孕妇女的生育难题已经成为生殖领域工作中的重点和难点问题。2016年波塞冬标准(Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number, POSEIDON)的提出，为临床医生管理“低预后”患者提供了新的参考意见，其通过年龄、抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone，AMH)、双侧卵巢窦卵泡数(antral follicle count，AFC)将低预后患者分为4组，其中年龄≥35岁、AMH＜1.2ng/ml且双侧AFC＜5个的患者定义为POSEIDON组4，即高龄合并卵巢储备功能低下组。本文通过回顾性分析我中心高龄卵巢储备功能低下患者分别应用黄体期促排卵方案(luteal phase ovarian stimulation protocol，LPOS)、卵泡期高孕激素促排卵方案(follicular progestin primed ovarian stimulation protocol，PPOS)、拮抗剂方案、微刺激方案治疗的临床、实验室指标及相关助孕结局，为高龄卵巢储备功能低下患者选择有效、经济的促排卵方案提供参考。 资料与方法 1.研究对象及分组 回顾性分析2018年1月至2020年8月期间于我院生殖中心接受体外受精/卵胞浆内单精子注射(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm jection，IVF/ICS)助孕治疗的35岁及以上卵巢储备功能低下患者的517个周期的临床资料。根据临床促排卵方案的不同分为A、B、C三组。A组为高孕激素状态下促排卵组(310例)，B组为微刺激组(155例)，C组为拮抗剂组(52例)。其中高孕激素状态下促排卵组根据用药方案的不同分为两个亚组，即PPOS组(132例)和LPOS组(178例)。 2.纳入及排除标准 纳入标准:年龄≥35岁;按POSEIDON分组，卵巢储备功能下降的标准:双侧卵巢AFC＜5个且AMH＜1.2ng/ml。 排除标准:①有IVF/ICSI禁忌证;②夫妻任一方染色体异常;③内分泌代谢性疾病，如未控制的甲状腺功能异常、糖尿病、高雄激素血症等;④合并存在影响IVF妊娠结局的相关疾病，如严重的子宫腺肌症、未治疗的输卵管积水、未治疗的子宫内膜病变、子宫肌瘤≥4cm等。 3.方法 收集患者的年龄、不孕年限、AFC、AMH等一般资料;促性腺激素(gonadotropin，Gn)使用天数及使用总量、获卵数、可利用胚胎数、临床妊娠结局等相关指标及IVF相关费用。 4.统计学分析 采用SPSS23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。多组间两两比较时，若方差齐采用LSD法，若方差不齐采用Tamhanes''sT2法。不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验及Kruskal-wallisH检验。计数资料以率(％)表示，组间比较采用x2检验或Fisher精确性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。 结果 1、高孕激素状态下促排卵组、微刺激组、拮抗剂组患者的年龄、不孕年限、AMH、BMI、双侧AFC、基础FSH、LH水平比较无统计学差异(P＞0.05)。 2、微刺激组的Gn使用天数[(8.35±3.71)d]、Gn使用总量[(1626.12±1006.85)U]低于高孕激素状态下促排卵组[(9.31±2.83)d，(2195.08±862.15)U](P=0.014，P＜0.001)和拮抗剂组[(9.62±3.35)d，(2387.01±1007.51)U](P=0.035，P＜0.001);高孕激素状态下促排卵组的HCG日LH水平[(4.38±3.64)U/L]显著低于微刺激组[(9.41±7.32)U/L](P＜0.001)及拮抗剂组[(6.85±6.81)U/L](P=0.04)，提前排卵率(0.64％)、未取出卵子率(14.83％)及无可利用胚胎率(24.19％)显著低于微刺激组(4.51％，27.09％，37.41％)，差异均有统计学意义(P＜0.05);HCG日E2水平三组间无统计学差异(P＞0.05)。 3、高孕激素状态下促排卵组的获卵数[(2.42±1.65)n]、可利用胚胎数[1(1，2)n]、MⅡ卵率(92.38％)高于微刺激组[(1.83±1.91)n，1(1，1)n，87.63％](P=0.001，P=0.007，P=0.017);正常受精率、正常受精卵裂率、优质胚胎率三组间比较无统计学差异(P＞0.05)。 4、全胚冷冻复苏移植周期中，三组间移植D3胚胎周期比例、临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率比较无统计学差异(P＞0.05)，但其他两组相比，高孕激素状态下促排卵组的临床妊娠率有升高趋势，早期流产率有下降趋势。 5、每一个启动周期总费用:拮抗剂组[(11843.52±2626.95)元]＞高孕激素状态下促排卵组[(9639.05±2165.95)元]＞微刺激组[(8023.31±2766.39)元](P＜0.001);每获一枚卵及每获一枚可利用胚胎所需费用:拮抗剂组[(6443.41±3576.55)元，(9641.98±3233.94)元]大于高孕激素状态下促排卵组[(4672.42±2844.28)元，(7517.20±3226.96)元](P=0.007，P=0.001)和微刺激组[(4545.54±2519.95)元，(7068.71±2731.16)元](P=0.005,P＜0.001)。 6、高孕激素状态下促排卵方案中两个亚组相比较，PPOS组和LPOS组患者的年龄、不孕年限、AMH、BMI、双侧AFC、基础FSH、LH水平均无统计学差异(P＞0.05)。 7、LPOS组的HCG日P水平[0.97(0.62，1.49)ng/ml]高于PPOS组[0.75(0.53，0.97)ng/ml](P＜0.05)。两组在Gn使用天数、Gn使用总量、HCG日LH、E2水平、提前排卵率、未取出卵子率、无可用胚胎率、获卵数、可利用胚胎数、MⅡ卵率、正常受精率、正常受精卵裂率、优质胚胎率及冷冻复苏周期的临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率方面比较均无统计学差异(P＞0.05)。 结论 1、高孕激素状态下促排卵方案可有效地抑制早发的LH峰，获得更多的卵母细胞及可利用胚胎，所获的卵母细胞质量更高，同时也更经济实惠。 2、PPOS方案和LPOS方案均可作为高龄卵巢储备功能低下患者的优选方案。
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