摘要
恶性肿瘤严重危害人类健康，研发高效低毒、高选择性的抗肿瘤药物是治疗肿瘤的最基本手段。缩氨基硫脲及其衍生物作为独特药效团，因其潜在的多样性生物学功能:抗结核，抗病毒，抗真菌，抗疟疾以及抗肿瘤活性，备受化学家和生物学家的广泛关注。课题组前期报道了一类以5n(TS-1)为代表的缩氨基硫脲衍生物可有效抑制人胃癌细胞MGC-803的侵袭和转移，在此基础上，本研究将具有潜在抑制肿瘤细胞迁移作用的吲哚结构单元引入设计合成了两个系列的衍生物，评价了它们的抗肿瘤活性并选取代表性化合物进行了初步的作用机制研究。本论文的研究工作主要包括以下几个方面: 首先，我们以缩氨基硫脲为骨架，在硫脲末端引入吲哚结构单元设计合成了系列一化合物，并以人前列腺癌细胞PC-3、人胃癌细胞MGC-803、人食管癌细胞EC-109和人正常前列腺细胞WPMY-1为受试细胞，评估了其增殖抑制活性。评价结果发现:大多数化合物在低微摩尔水平上(0.14-12μM)对PC-3、MGC-803和EC-109均表现出优异的抗增殖活性;其中代表性化合物5j可以选择性地抑制PC-3(IC50=0.14μM)，且对正常细胞WPMY-1没有表现出明显毒性(SI=70.4)，显著优于临床期阳性对照化合物3-AP和DpC。构效关系分析发现:吲哚结构单元的引入可有效增强母体缩氨基硫脲类衍生物的活性，尤其是对前列腺癌细胞。 在系列一基础上，为了进一步探究与缩氨基硫脲相连的“Linker”对化合物抗增殖活性的影响，我们将酰胺结构单元引入设计合成了系列二化合物。增殖抑制活性评价结果显示:大多数化合物对EC-109、MGC-803、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞(PC-3、DU-145)均表现出良好的抗增殖活性;尤其是代表化合物16f可以选择性地抑制PC-3(IC50=0.054μM)，且对正常细胞WPMY-1没有表现出明显毒性(SI=360.6)。构效关系分析发现:在吲哚和氨基硫脲末端引入苯甲酰胺片段可显著增强化合物的增殖抑制活性和选择性。细胞水平机制研究发现，16f可有效抑制PC-3和DU-145的克隆形成、诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期于G1/S期。此外，16f还可以显著抑制PC-3异种移植瘤的生长，并且在体内外都没有明显的毒性。 综上所述，基于课题组前期工作基础和文献调研，我们以缩氨基硫脲为骨架，在硫脲末端引入吲哚结构单元设计合成了两个系列共52个化合物，评价了其增殖抑制活性并进行了初步的机制研究。构效关系研究发现:吲哚和缩氨基硫脲结构单元之间“Linker”的变化对增殖抑制活性影响显著，尤其是苯甲酰胺的引入，可有效增强化合物对前列腺癌细胞的增殖抑制活性。体内外实验表明，代表化合物16f可有效抑制以PC-3为代表的前列腺癌细胞的生长，为抗前列腺癌药物的发现提供了分子基础和数据支撑。
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