摘要
铁螯合剂因其与铁元素具有很强的亲和力，最先用于体内铁超载的疾病治疗。现阶段研究发现，肿瘤细胞的增殖分化通常伴随着铁代谢的紊乱，以及铁元素催化的相关细胞通路激活，所以使用铁螯合剂能够抑制相关信号通路的表达，从而起到一定的抗肿瘤效果。地拉罗司(Deferasirox，DFX)最先用于由于贫血引起的铁超载治疗，现阶段的研究表明，DFX对于某些恶性肿瘤具有一定的抗增殖作用，但是DFX的抗肿瘤活性受到生物利用度低，靶向性不足等因素的影响。 目的：用白蛋白纳米载药系统，对DFX进行包载，并通过BAC交联和cRGD修饰，改善DFX的生物利用度并赋予纳米颗粒一定的靶向性和响应性释放的能力。 方法：采用高效液相色谱的方法建立检测DFX的方法学，使用单因素考察的方法，对白蛋白纳米颗粒制备过程中的BSA浓度、pH值、水乙醇体积比、DFX与BSA质量比进行优化；对制备的白蛋白纳米颗粒进行粒径、多分散系数(PDI)、Zeta电位相关表征学研究，并使用高效液相的方法进行包封率和载药量的测定；使用凝胶电泳的方法，对合成的cRGD-BSA进行验证。并且在不同介质中研究了白蛋白纳米颗粒的稳定性；通过模拟正常组织环境和肿瘤组织环境，对纳米颗粒药物体外释放进行了研究。通过MTT细胞毒性试验探究了游离地拉罗司(DFX)和白蛋白纳米颗粒在24小时对于肿瘤细胞的抑制作用；采用细胞活/死染色试验对经过游离地拉罗司(DFX)和白蛋白纳米颗粒处理的细胞进行细胞凋亡定性分析；利用FITC对纳米颗粒进行标记，通过荧光显微镜和流式细胞术研究了细胞对于纳米颗粒的摄取作用；建立小鼠异种肿瘤模型，对游离地拉罗司(DFX)和白蛋白纳米颗粒的体内抗肿瘤活性进行研究。 结果：DFX在浓度的测试中线性关系良好，精密度符合检测标准，合成后白蛋白纳米颗粒的粒径均在220.0nm以下，PDI值小于0.2，颗粒带负电荷，纳米颗粒呈球型，大小均匀，分散度良好。凝胶电泳的结果证明cRGD-BSA的成功合成。同时纳米颗粒能够在水和10%的血清溶液中表现出良好的稳定性，白蛋白纳米颗粒在高浓度GSH的肿瘤环境中，有利于DFX的释放，达到控制释放药物的目的。细胞MTT毒性试验及细胞活/死染色试验表明，cRGD-BSA-DFX-NPs白蛋白纳米颗粒具有最强的肿瘤抑制作用；经过cRGD修饰的纳米颗粒具有更强的细胞摄取作用和肿瘤靶向的能力。体内抗肿瘤结果表明，与其他组相比，cRGD-BSA-DFX-NPs白蛋白纳米颗粒对肿瘤生长的抑制作用最强。 结论：通过利用白蛋白纳米颗粒作为药物递送载体对DFX进行运载，改善了DFX的生物利用度，降低了毒副作用并增强了DFX的抗肿瘤效果。BAC对白蛋白纳米颗粒内部的交联使得纳米颗粒具有了能够响应肿瘤环境释放的能力，cRGD的修饰赋予了纳米颗粒靶向肿瘤的能力。
NETL