摘要
ABRO1(Abraxas brother 1 )也被称为KIAA0157或FAM175B，与BRCC36/BRCC3，NBA1/MERIT40和BRE/BRCC45共同组装形成BRISC去泛素化酶复合体，具有特异性去除K63位泛素化的酶活性。其中，BRCC36是酶活性中心，ABRO1是支架蛋白和必需的催化亚基，二者共同调节BRISC的去泛素化酶活性。在小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)中，BRISC可以促进Ⅰ型干扰素受体IFNAR1和NLRP3炎症小体的活化，进而参与炎症反应的调节。但是BRISC复合体在Kupffer细胞中的功能及对Toll样受体4(TLR4)通路活化的影响并不清楚。 实验室前期研究发现ABRO1敲除小鼠能够抵抗LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤，且敲除小鼠的这种肝保护能力依赖于Kupffer细胞。在Kupffer细胞中，ABRO1缺失能够抑制LPS诱导的NF-κB信号通路的活化，从而降低TNF-α和IL-6等促炎因子的表达及释放。在前期研究的基础上，本论文进一步发现敲除ABRO1并不影响小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)、BMDM、腹腔原位巨噬细胞、以及中性粒细胞中LPS/TLR4信号通路的活化，提示ABRO1对TLR4通路的调节具有细胞选择性。机制上，证明ABRO1可以结合线性泛素连接酶HOIP并调节线性泛素链组装复合体LUBAC的活性。LUABC是由HOIP、HOIL-1L和SHARPIN组装形成的复合体，在TLR4/NF-κB通路活化中起关键的调节作用。HOIP的酶活性受到其自身泛素化修饰的抑制。结果显示，ABRO1与HOIP存在相互作用，LPS刺激可以增强Kupffer细胞中二者的结合，ABRO1可以降低HOIP蛋白K63位及线性泛素化修饰水平，促进LUBAC对底物IRAK1和NEMO的线性泛素化。综上，研究发现了新的BRISC复合体的候选底物HOIP，揭示了BRISC复合体调节LPS/TLR4信号通路活化的机制，也为理解不同细胞对LPS反应的异质性提供了新视角。
NETL