摘要
根据含氟药物在疾病治疗上的优点和生物电子等排替代在药物结构优化中的应用，利用计算机辅助模拟，选取凝血酶蛋白作为配体设计了一系列结构新颖的含氟达比加群衍生物，通过对这些化合物进行模拟打分，筛选出打分值高的21个化合物进行了合成。同时，通过对这些化合物进行体外抗凝血酶测试，以阿加曲班(IC50=9.46nM)作为阳性对照物，评估了其抗凝活性。结果表明：所有的化合物在20μg/mL浓度下，均显示出了对凝血酶的抑制活性，且有15个化合物其抗凝血酶活性强于阿加曲班，其中化合物14h,14s,14t的IC50值分别为3.49,3.23和3.39nM，与达比加群的活性相当。通过结构变化，对药物的构效关系进行了讨论。此外，为理解化合物14h,14s,14t发挥药效的作用机制，其与凝血酶蛋白受体(PDB ID:1KTS)的分子对接被完成来探究其结合方式。 根据体外抗凝血酶活性初步筛选，化合物14h和14s被挑选出来进一步合成相应的前药，与达比加群酯作对比，进而进行了一系列动物体内的抗凝活性研究，在体内实验中，化合物16对凝血酶诱导的血小板聚集表现出了相当强烈的抑制作用，并具有抑制静脉血栓形成的作用，其抑制率为(73.22±5.99)％，与达比加群酯的活性(75.53±1.67)％相当。此外，利用3D-QSAR建模，色块图被获得来指导分子的未来设计，从而找到药效更好的分子作为抗凝剂。
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