摘要
髓鞘作为包裹神经元轴突的绝缘结构，是神经电位跳跃式传导的基础，有利于脊椎动物在有限的脑容量内进化出更为复杂和高效的神经系统，此外，越来越多的研究也证明髓鞘能够为神经元提供必需的营养和代谢支持。因此，髓鞘对于脊椎动物神经系统的稳定，以及运动、感受、认知等高级功能的发挥都非常重要。在中枢神经系统中，髓鞘是成熟的少突胶质细胞的细胞膜延展和包绕轴突所形成，其发育过程包括前体细胞特化、增殖、迁移和分化等几个阶段，在这个过程中会受到多种转录因子和表观机制的严格调控。转录中介体这一多亚基复合物，既能在转录起始阶段作为转录因子和转录机器间的分子桥梁参与转录调控，也能参与多种表观机制调控，其中，MED23亚基点突变会导致人类大脑髓鞘发育的缺陷，并引起癫痫、强直和肌张力减退等症状，暗示其在髓鞘发育过程中起着非常重要的作用，而目前转录中介体在髓鞘发育中的功能还鲜有研究。 本研究主要利用少突胶质细胞特异性敲除Med23的小鼠模型，探究转录中介体MED23亚基在哺乳动物髓鞘发育过程中的功能和分子机制。研究结果显示，Med23敲除导致小鼠成熟少突胶质细胞生成减少，中枢神经系统髓鞘发育缺陷及损伤修复能力下降。在体外分化过程中，缺失MED23的OPC停滞于初始分化阶段，不能形成成熟的细胞形态。转录组分析发现，MED23缺失导致分化和脂类代谢两类基因的表达显著下降。机制上，发现转录因子Sp1能够招募P300激活下游分化和脂类代谢相关基因的表达从而促进OPC分化，而MED23亚基是二者发挥激活功能的关键辅因子，其缺失会显著降低P300对Sp1下游靶基因的结合，从而导致下游多个分化和脂类代谢相关基因的下调，最终抑制OPC的分化成熟。我们的发现揭示了MED23与Sp1共同处于调控少突胶质细胞发育的关键节点，二者在激活分化相关基因的过程中发挥重要的作用，该机制的发现能为髓鞘相关疾病的治疗提供潜在的靶点与新的思路。
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