摘要
背景及目的： 胆系恶性肿瘤是发生在胆道树内的高度异质性的一类恶性肿瘤，预后差、生存期短，其二线治疗疗效欠佳。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors,ICIs）在多种癌症治疗中取得令人满意的疗效，但在晚期胆系恶性治疗仍处于探索阶段。因此，我们通过研究比较ICIs联合化疗与单纯化疗用于二线治疗晚期胆系恶性肿瘤的疗效及其安全性，进一步论证免疫疗法在晚期胆系恶性肿瘤的二线治疗的可行性，同时通过基因检测探索了预测治疗反应的潜在生物标志物，为晚期胆系恶性肿瘤的二线治疗提供新思路。 方法： 本研究采用回顾性分析，纳入2015年10月至2020年10月在南昌大学第二附属医院确诊并且符合入组标准的晚期胆系恶性肿瘤患者32例。分为化疗组和联合组各16例，化疗组采用单纯化疗方案，联合组采用ICIs联合化疗方案。使用实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria for Solid Tumors,RECIST）1.1版对治疗疗效进行评估。观察两组的客观缓解率（CR+PR）、疾病控制率（CR+PR+SD）、中位无疾病进展生存期（Median progression free survival,mPFS）和中位生存期（Median overall survival,mOS）。使用二代测序（Next Generation Sequencing,NGS）对11例患者的肿瘤组织标本相关基因进行测序，基因组特征与临床结果的相关性进行了评估。同时，统计两组不良反应发生率，评估ICIs联合化疗方案治疗晚期胆系恶性肿瘤的安全性。 结果： 本研究纳入32例晚期胆系恶性肿瘤患者，随访截止日期为2021年2月28日。数据显示肝内胆管癌19例；肝门胆管癌9例；远端胆管癌1例；胆囊癌3例。研究结果表明：化疗组达到完全缓解（Complete remission,CR）和达到部分缓解（Partial remission,PR）的患者均为0，疾病稳定（Stable disease,SD）患者10人（62.5%），疾病进展（Progressive of disease,PD）患者6人（20%）。联合组达到CR为0，达到PR3人（18.75%），SD有13人（81.25%），PD患者为0人。化疗组的客观缓解率（Objective response rate,ORR）为0，疾病控制率（Disease control rate,DCR）为62.5%。联合组的ORR为18.75%，DCR为100.00%。化疗组的mPFS为4.4个月，mOS为7.6个月，联合组的mPFS为4.25个月，mOS为8.733个月，两组的mPFS（p=0.2022）和mOS（p=0.3797）无统计学差异。基因检测采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析,评估基因突变对PFS的影响，研究表明STK11,FRS2,ERCC2以及MDM2突变的患者对比野生型患者明显缩短了PFS。联合组亚组分析，ICIs联合治疗早期达到PR的患者较未达到PR患者具有更高的PFS（p=0.0207），差异具有统计学差异。化疗组主要不良反应为骨髓抑制、乏力和发热等，联合组主要不良反应为乏力、皮疹、甲减和骨髓抑制。两组均未出现4级及其以上不良反应。多因素分析提示手术切除史，介入治疗史等既往史可以提高晚期胆系恶性肿瘤患者的生存期。 结论： BTC患者二线使用ICIs联合化疗对比单纯化疗并没有延长患者的mPFS和mOS,但对于ICIs治疗有效的患者可以显著延长其无进展生存期。使用ICIs联合治疗可以改善患者ORR和DCR。基因检测单因素分析STK11,FRS2,ERCC2以及MDM2突变可缩短患者PFS。ICIs联合治疗并未增加患者的不良反应，晚期BTC患者联合使用ICIs治疗安全且可耐受。
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