摘要
手术仍是目前提高肝癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)患者生存率最有效的方法，但术后较高复发率的发生严重影响疗效。随着对肿瘤微环境(Tumormicroenvironment，TME)的深入了解，人们发现TME中的肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associatedmacrophages，TAM）在肿瘤组织中高度浸润，与肿瘤细胞的生长、侵袭密不可分。越来越多的数据表明TAM的浸润与肿瘤的不良预后之间存在着密切的联系，因而发展靶向TAM的治疗举措具有广阔的前景。 本文以调控TME为目标，构建以CD47-SIRPα和MCSF-CSF-1R信号轴为靶标的，可实现巨噬细胞表型调控的新型纳米粒子-BLZ945@PB/Anti-SIRPαNPs。通过紫外-可见光吸收光谱、傅立叶红外光谱、激光粒度纳米仪以及聚丙烯酰胺凝胶电泳等手段进行表征，结果表明所制备的BLZ945@PB/Anti-SIRPαNPs大小均一，分散性良好，粒径约为70nm。该制剂具备优异的光热转换能力及pH敏感性，可实现相关药物的响应性释放。该制剂具备过氧化氢酶活性，可缓解肿瘤微环境的乏氧特性。SIRPα抗体修饰于纳米粒子表面，在实现对巨噬细胞靶向作用的同时，阻断CD47-SIRPα信号轴，联合BLZ945小分子及光热治疗发挥协同治疗作用，实现了TAM表型的转换。该制剂在48h内稳定性良好，可用于后续实验的进行。所制备的纳米粒子嵌合纤维蛋白凝胶BLZ945@PB/Anti-SIRPαGel韧性与弹性俱佳，含水量大，具备良好的止血性能与体外降解能力。 体外水平实验成功构建M1、M2表型的巨噬细胞。相关结果表明BLZ945@PB/Anti-SIRPαNPs具备优异的靶向、表型转换及溶酶体逃逸能力。细胞毒性实验表明载体及制剂均无明显毒性。巨噬细胞表型转换后的上清液对HCC细胞的生长、侵袭与转移有一定抑制作用。 体内水平实验表明BLZ945@PB/Anti-SIRPαNPs在体内可实现长循环，具有优异的靶向能力。治疗后，肿瘤体积、脏器指数、免疫荧光等结果均表明该制剂通过TAM表型的逆转，激活抗肿瘤免疫实现对肿瘤细胞的杀伤作用。治疗期间体重变化曲线及各组织器官的苏木精-伊红染色结果表明该制剂的生物安全性良好。 综上所述，BLZ945@PB/Anti-SIRPαNPs具备优异的TAM表型调控能力，可改善TME，联合光热治疗发挥协同作用，为预防HCC术后复发与转移提供新的思路。
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