摘要
正电子显像剂是将正电子核素标记到目标化合物，在体外探测生物体内靶组织的生理、病理过程的一种放射性显像剂，因其对特定靶组织分子特异性高，阳性检测率高，极大推动了分子影像技术的发展，已成为核医学领域的“顶梁柱”。 1.目的 自行设计、研发一种新型的正电子显像剂11C-Fethypride，用于帕金森氏病的早期诊断。对合成中的每种产物进行表征分析，质量控制；对正电子显像剂11C-Fethypride进行临床前一系列实验：脂溶性测定、急性毒性实验、生物学分布实验和药代动力学实验等，探讨11C-Fethypride在临床应用的可行性；建立帕金森氏病大鼠动物模型，静脉注射正电子显像剂11C-Fethypride后进行PET/CT扫描，探讨11C-Fethypride作为PET/CT多巴胺受体显像剂诊断帕金森氏病的可行性，进一步探索11C-Fethypride作为帕金森氏病病因学研究评估及药物筛选平台的可行性。 2.方法 11C-Fethypride前体化合物合成与放射性标记： 11C-Fethypride质量控制： 11C-Fethypride的生物学分布实验： 11C-Fethypride药代动力学实验： 帕金森氏病大鼠PET/CT扫描： 帕金森氏病大鼠生物学研究与PET/CT相关性研究： 3.结果 11C-Fethypride放射性标记与合成因素进行分析全自动合成11C-Fethypride，耗时10～20min，前体用量10mg，总放射性活度为1536MBq，合成产率33.8%，总体积2mL，比活度为714MBq/mL。放化纯度HPLC法达到99%，TLC法达到100%，完全符合标准，该合成方法简单、快捷、省时、省力，适宜推广。 11C-Fethypride质量控制： 11C-Fethypride的生物学分布实验： 11C-Fethypride药代动力学实验： 帕金森氏病大鼠PET/CT扫描： 帕金森氏病大鼠生物学研究与PET/CT相关性研究： 4.结论 4.1以香草酸甲酯为原料，经4步常规反应，并对每步产物进行核磁共振和高分辨质谱表征分析，成功合成11C-Fethypride前体化合物3-allyl-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-4-hydroxy-5-methoxybenzamide。 4.2使用碳-11多功能合成模块，成功标记放射性11C-，合成正电子放射性药物11C-Fethypride，质量控制实验表明其安全、合格。 4.3正电子放射性药物11C-Fethypride脂溶性强，能快速通过血脑屏障，并与相应受体特异性结合；该放射性药物稳定、对动物毒性作用小，适合应用于临床静脉注射。 4.4正电子放射性药物11C-Fethypride能与纹状体中多巴胺受体特异性结合，亲和力高，清除速率较慢，是理想的帕金森氏病特异性显像剂。 4.5正电子放射性药物11C-Fethypride在大鼠体内的药物动力学过程符合二室模型；主要通过肝脏代谢，肾脏排泄；体内分布迅速，消除较快，分布及消除呈现一级线性动力学过程。 4.611C-Fethypride在一定程度上可以很好的揭示帕金森氏病潜在的病理生理机制以及其与分子靶点之间的相互作用，用无创的方法对帕金森氏病治疗药物进行疗效评价，是理想的药物筛选平台。 本课题完成了正电子放射性药物11C-Fethypride的前体设计、化学合成、放射性标记、质量控制、生物学分布、药代动力学实验、PET/CT扫描及生物学研究等一系列临床前实验工作，为其应用于临床帕金森氏病的诊断奠定了实验基础。
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