摘要
背景和目的 肺癌(lungcancer)是全球范围发病率和死亡率首位的恶性肿瘤。迄今为止，我国肺癌患者的发病率和死亡率逐日上升，探索有效的治疗方案延长晚期肺癌患者的生存时间显得十分重要。肺癌的组织学分型包括非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)和小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)，其中以非小细胞肺癌最常见，约占所有类型的85％。SCLC对放疗、化疗敏感，但极易复发转移。相较其而言，NSCLC患者的疾病进展较缓慢。非小细胞肺癌包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌等，其中较为多见的类型为肺腺癌。在NSCLC患者，尤其是肺腺癌患者中，多伴有驱动基因突变，其中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)基因突变较为常见。在所有人群中，从未吸烟的女性肺腺癌最易发生EGFR突变。在EGFR基因突变中，最常见的是19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，占全部突变的80％-90％，被称为敏感突变。除此以外，EGFR基因突变还包括18外显子G719X突变，20外显子插入突变和20外显子T790M耐药突变等，被统称为罕见突变。目前，围绕EGFR基因敏感突变的治疗开展了多项临床前和临床研究，加深了我们对敏感突变的分子机制和治疗疗效上的认知。对于含有经典突变的晚期非小细胞肺癌患者一线使 用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)治疗可显著延长患者的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存时间(OverallSurvival，OS)，也已达成专家共识。但针对EGFR基因20插入突变的认识尚不足够，针对其的有效的靶向药物研究仍未取得明显进展。本研究就20插入突变NSCLC患者的临床特征及疗效进行分析，以期为EGFR基因20外显子插入突变的患者的临床精准治疗方案的选择上提供依据。 资料和方法 连续性收集2011年1月至2020年12月就诊于郑州大学第一附属医院经病理确诊为非小细胞肺癌且基因检测为EGFR基因20外显子插入突变的患者267例。根据门诊记录和病例信息收集患者的临床特征，包括年龄、性别、组织类型、TNM分期、是否有吸烟史、初诊时是否有脑转移等，综合分析EGFR基因20外显子插入突变患者的临床特征。根据纳入和排除标准，共54例未经治疗过的晚期肺腺癌患者符合入组要求，13例患者一线使用EGFR-TKIs（吉非替尼或埃克替尼）治疗即靶向治疗组，27例患者使用标准含铂双药治疗即单纯化疗组，14例患者一线使用化疗联合贝伐珠单抗治疗即联合治疗组。 靶向治疗组患者至少口服30天药物后复查CT，单纯化疗组和靶向治疗组每2周期复查CT，按照RECIST1.1标准评价疗效。本研究终点为疾病的无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）。PFS定义为患者确诊后首次治疗开始到疾病首次进展或者因任何原因而致的死亡。 采用SPSS21.0系统进行统计学分析。生存曲线采用Kaplan-Meier绘制，各组间PFS的比较采用log-rank检验。双侧P值＜0.05被定义为具有统计学差异。 结果 1.临床特征:在267例患者中，整体而言男性患者(47.6％)多于女性患者(52.4％);年龄＜60岁患者(53.9％)多于年龄≥60岁患者(46.1％);既往无吸烟史患者(74.2％)多于既往有吸烟史患者(25.8％);组织分型为肺腺癌患者(97.8％)多于非腺癌患者(2.2％);TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期患者(67.8％)多于Ⅰ-Ⅱ期患者(32.2％);初诊时不伴脑转移者(82.4％)多于确诊伴脑转移者(17.6％)。纳入临床分析的54例患者均为肺腺癌，男性患者28例(51.9％)，女性患者26例(48.1％);年龄＜60岁患者32例(59.3％)，年龄≥60岁患者22例(40.7％);既往无吸烟史患者40例(74.1％)，既往有吸烟史患者14例(25.9％);TNM分期为Ⅲ期患者7例(13.0％)，分期为Ⅳ期患者47例(87.0％);初诊时确诊脑转移者14例(25.9％)，不伴脑转移者40例(74.1％)。行亚组分析，267名患者和纳入临床分析的54名患者中最常见的突变亚型皆为p.D770_N771insG，分别为118例(44.2％)和25例(46.3％)。而A763_Y764insFQEA突变亚型患者仅2例，占全部20外显子插入突变的0.7％。2名(100％)患者均为男性患者;年龄＜60岁患者1例(50％)，≥60岁患者1例(50％);既往无吸烟史患者1例(50％)，既往有吸烟史患者1例(50％);2名患者组织分型均为肺腺癌(100％);2名患者(100％)TNM分期均为Ⅳ期;初诊时2名(100％)患者均不伴脑转移。 2.疗效分析:靶向治疗组患者的中位PFS为2.57个月，单纯化疗组患者的中位PFS为5.37个月，而联合治疗组患者的中位PFS高达12.57个月(P＜0.001)。对3组治疗方案进行两两比较发现每2组间生存曲线的差异均具有统计学意义(P＜0.01)。 对突变亚型行亚组分析:靶向治疗组中，有1例A763_Y764insFQEA突变患者接受第一代EGFR-TKI（埃克替尼）治疗，其PFS为5.67个月;联合治疗组有1例A763_Y764insFQEA突变患者，其PFS为6.60个月。对联合治疗组性亚组分析:①组中位PFS为4.67个月，②组中位PFS为12.57个月，③组中位PFS为9.30个月，3种维持治疗方案间不具有统计学差异(P=0.127)。 3.分析影响患者PFS的因素:在靶向治疗组和单纯化疗组中，年龄、性别、是否吸烟、初诊时是否伴有脑转移、以及TNM分期等因素与患者PFS无显著相关性(P＞0.05)。而联合治疗组中，年龄与患者PFS显著相关(P=0.046)，而性别、是否吸烟、是否有脑转移以及TNM分期等因素则与患者PFS无显著相关性(P＞0.05)。 结论 1.在EGFR基因20外显子插入突变的NSCLC人群中，年龄＜60岁、既往无吸烟史的晚期肺腺癌女性较为多见，而其亚型A763_Y764insFQEA敏感突变的患者中，由本研究结果推测不伴脑转移的晚期男性肺腺癌患者较为常见。 2.对EGFR基因20外显子插入突变NSCLC患者，含铂双药化疗联合贝伐珠单抗的方案作为一线治疗的疗效优于含铂双药化疗，而一代EGFR-TKIs单药治疗几乎不能使患者获益。但A763_Y764insFQEA突变作为20外显子中唯一的敏感突变或许能从单药EGFR-TKIs治疗中获益。 3.在靶向治疗组和单纯化疗组中，年龄、性别、是否吸烟、初诊时是否伴有脑转移、以及TNM分期等因素与患者PFS无显著相关性(P＞0.05)。而联合治疗组中，年龄与患者PFS显著相关(P=0.046)，而性别、是否吸烟、是否有脑转移以及TNM分期等因素则与患者PFS无显著相关性(P＞0.05)。即年轻患者较老年患更能从含铂双药化疗联合贝伐珠单抗治疗中获益。
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