摘要
背景: 胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，占颅内恶性肿瘤的80％以上。部分患者虽接受了手术切除及术后放化疗等标准治疗，但因肿瘤边界不清、对放化疗存在抵抗等原因而无法获得理想的预后。肿瘤细胞与多种非肿瘤细胞及细胞外基质共同构成肿瘤微环境，其中的免疫细胞主要为巨噬细胞/小胶质细胞、树突状细胞、中性粒细胞等。随着对胶质瘤研究的深入，免疫相关因素被发现在胶质瘤进展和对治疗的抵抗中发挥重要作用，一些分子指标也已用于指导胶质瘤的诊治。寻找胶质瘤发生发展关键分子，为胶质瘤治疗提供新思路近年来成为研究热点。 目的: 对2263例胶质瘤患者转录组数据及临床资料进行分析，寻找胶质瘤恶性进展的关键分子，为胶质瘤的综合治疗提供新的理论依据。 方法: 对自中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)和癌基因组图谱(TCGA)纳入的RNA-seq数据采用基因集变异分析(GSVA)进行多种免疫细胞浸润程度评分，无监督聚类法对高级别和低级别胶质瘤患者依据多种免疫细胞不同浸润水平进行聚类并对亚组进行生存分析，根据免疫细胞浸润水平不同筛选差异基因并结合蛋白质互作分析(PPI)、生存分析的结果筛选出目的基因SPP1。纳入CGGA和GSE16011的基因芯片数据，分析SPP1在不同分组胶质瘤中的表达水平、SPP1表达量与免疫细胞浸润程度的相关性，分析SPP1与免疫检查点基因表达的相关性;筛选与SPP1表达相关的基因，基因本体(GO)功能富集分析与SPP1表达相关基因的生物学功能;基因集富集分析(GSEA)寻找SPP1高表达相比低表达组差异表达基因所富集的基因集。结合Kaplan-Meier生存曲线及Log-Rank检验并进行单因素、多因素Cox分析，研究SPP1表达量对胶质瘤患者生存的影响;绘制ROC曲线验证SPP1表达量预测患者预后的功效。 结果: 1.高级别胶质瘤(GBM)和低级别胶质瘤(LGG)患者均可依据多种免疫细胞的不同浸润水平细分为两个亚组，且亚组间预后存在差异。 2.SPP1高表达于胶质母细胞瘤、间质型胶质瘤、IDH野生型等恶性程度较高的胶质瘤中。 3.在胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤患者中，SPP1表达量均与胶质瘤中巨噬细胞、活化的树突状细胞、滤泡性辅助性T细胞浸润程度正相关，且SPP1表达量与多个免疫检查点基因的表达正相关。 4.SPP1及其相关基因的功能富集于中性粒细胞活化、T细胞活化等多种免疫反应过程。SPP1高表达组差异基因集富集于JAK/STAT和Toll样受体通路。 5.在GBM和LGG患者中，SPP1高表达组患者预后均较差，SPP1表达量是胶质瘤患者预后的独立影响因素。 结论: 1.胶质母细胞瘤、低级别胶质瘤均可依据多种免疫细胞的不同浸润水平分为不同亚组并存在预后差异。 2.SPP1及其相关基因参与多种免疫反应过程;胶质瘤中SPP1的表达与多个免疫检查点基因的表达、多种免疫抑制性细胞浸润水平正相关，可能是潜在的治疗靶点。 3.胶质瘤中SPP1表达量与其恶性程度正相关;SPP1表达量是胶质瘤患者预后的独立影响因素，可作为胶质瘤患者预后的预测指标。
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