摘要
起源于脑神经胶质细胞的胶质瘤是一种非常常见的原发性颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的50%?60%。2016年，世界卫生组织（WHO)新发布的中枢神经系统肿瘤分类标准将疾病相关表型和基因型信息整合，其中低级别胶质瘤（L G G)主要指的是WHO II级的弥漫性星形细胞瘤及少突胶质细胞瘤。低级别胶质瘤患者在各个统计中的中位生存期平均约3.2?7.7年不等，5年总体生存率约为27%?85%，预后差异性比较大，这使得研究如何判断和改善L G G患者的预后尤为重要。棕榈酰蛋白硫酯酶1(PPT1)的主要生理功能是催化蛋白质棕榈酰化这种翻译后修饰。它是自噬一溶酶体信号通路中的重要调控因子。研究发现，棕榈酰化和去棕榈酰化循环在脑神经元及胶质细胞中尤其频繁，调控着这些细胞中蛋白质的结构和功能，并与神经遗传疾病婴儿型神经元蜡样褐脂质沉积症密切相关，但其在脑胶质瘤肿瘤中的作用还不清楚。 为了研究PPT1在脑低级别胶质瘤中的表达及其特点，分析PPT1的表达与脑低级别胶质瘤预后的关系，初步探究PPT1影响脑低级别胶质瘤预后的生物学机制，分析PPT1作为低级别胶质瘤预后生物标志物及潜在的治疗靶点的可能性，提供关于低级别胶质瘤治疗方案的新理论依据，本文首先分析了公共数据库的脑胶质瘤样本数据。将从癌症基因组图谱、中国胶质瘤基因组图谱和基因型组织表达数据库等公共数据库中收集的脑胶质瘤相关转录组测序数据和对照组样本进行对比分析，结果显示低级别胶质瘤组和高级别胶质瘤组较正常组PPT1的表达均显著升高。亚组分析显示在不同的病理分级中，胶质瘤组织中PPT1的表达存在显著差异。WHO III级与WHO IV级样本较WHO II级样本的PPT1表达均显著升高。但其与患者的性别、年龄、胶质瘤的原发或复发均无相关性。另外，低级别胶质瘤组织中PPT1的表达与ID H基因是否突变无相关性，但与是否合并1p/19q染色体共缺失有相关性。合并1p/19q共缺失的患者胶质瘤组织中P P T1的表达显著降低。为了研究PPT1的表达与患者总生存期之间的关系，本文使用公共数据库中的生存数据进行了Kaplan-Meier生存分析，结果显示PPT1的高表达在WHO II级与WHO III级患者中与较差的预后显著相关。为了初步探索PPT1的表达影响胶质瘤患者总生存期的机制中可能涉及的分子通路，本文接着对上述数据进行了基因富集分析。结果显示，PPT1最显著富集的通路主要为蛋白质降解特征通路，其中主要包括溶酶体相关基因集。 接下来，为了利用临床标本进行数据分析并验证之前的结果，本文收集并纳入了2015年11月至2020年11月于武汉大学人民医院神经外科诊治的脑胶质瘤样本75例，采用免疫组织化学法检测不同病理分级患者胶质瘤组织中PPT1amp;nbsp;的表达情况。结果显示，各病理分级中PPT1均有表达，主要分布于胶质瘤组织细胞质中。定量分析结果显示，各病理分级胶质瘤组织PPT1的表达存在显著差异，WHO III级与WHO IV级样本较WHO II级样本PPT1的表达均显著升高，这与之前对公共数据库资料的分析结果一致。临床样本资料分析结果显示，患者性别和年龄与PPT1的表达均无相关性。接着，本文使用了临床样本随访数据中的生存数据进行了Kaplan-Meier生存分析，结果显示PPT1的高表达在WHO II级患者中与较差的预后显著相关。最后，本文分析了影响低级别胶质瘤患者总生存期的影响因素。Cox风险回归分析结果显示，PPT1的表达是影响患者总生存期的独立危险因素。 本文的结果显示L G G患者胶质瘤组织较正常脑组织PPT1表达显著增加，且PPT1表达的增加与肿瘤病理分级及预后较差显著相关，可作为低级别胶质瘤的不良预后的生物标志物。PPT1的上调可能通过溶酶体相关通路影响肿瘤的发生和进展。使用PPT1抑制剂作为低级别胶质瘤的治疗可能是一种新的策略。
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