摘要
非移码插入缺失突变（Insertion and deletionmutations，indel）是指插入或缺失的核苷酸数目为3的整数倍的突变。这种突变能够改变相关蛋白质的结构和功能，引发多种疾病。尤其是发生在蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA界面的非移码indel，会影响蛋白质稳定性及其与其他蛋白质和核酸的相互作用。针对非移码indel致病性，研究人员已开发预测方法，但仍存在一定的局限性。 本文对发生在蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA界面的非移码indel功能影响进行了深入分析，然后在对致病非移码indel预测方法进行比较分析后提出了一种集成预测方法。具体工作如下： 1.非移码indel对蛋白质-蛋白质/DNA相互作用影响分析。基于CADD（Combined annotation dependent depletion）提供的编码区非移码indel，从相对溶剂可及性、基因富集分析和残基结构功能特征方面分析了发生在蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA界面非移码indel可能产生的功能影响。实验结果表明，非移码indel发生的蛋白质残基倾向处于埋藏状态。热点残基上的非移码indel相关基因显著富集在癌症相关通路。通过受非移码indel影响的界面残基功能分析，发现这些非移码indel可能会对蛋白质二级结构和翻译后修饰等产生影响。同时我们还发现致病非移码indel在蛋白质-蛋白质界面热点残基中显著富集，从而可能会对其作用的稳定性产生影响。 2.基于集成学习的致病非移码indel预测方法研究。首先从算法构建、特征选取、数据输入格式以及软件可用性等方面对当前致病非移码indel预测工具进行深入的比较与总结。在此基础上，本文使用集成学习方法对致病非移码indel预测工具性能进行提升。将CADD的注释信息分成表观遗传、保守性和基因三类特征。然后将其分别与七种不同机器学习分类器相结合，根据训练集五折交叉验证结果，选取每种特征最优基分类器。最后将三种最优基分类器的预测结果作为第二层模型的输入特征，构建了基于逻辑回归的集成学习模型。与其他致病非移码indel预测方法相比，本文方法预测性能较高（AUC=0.837）。由于使用CADD注释信息，本方法始终可以返回一个预测结果，能够有效避免缺失值产生。为研究疾病与非移码indel之间的关系提供了一种有效的预测方法。 本文分析表明了非移码indel在蛋白质相互作用界面上的重要性，同时本文方法相比现有预测方法，具有优异的表现。本文的研究内容能够为预测非移码indel对蛋白质相互作用的影响及其与疾病相关性提供大量信息。
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