摘要
研究背景 药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury，DILI）是指在药物使用过程中，个体对药物超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，是临床上常见的肝脏疾病之一，也是美国急性肝衰竭（Acuteliverfailure，ALF）发生的主要原因。近年来，随着新药的不断问世，DILI的发病率也逐年上升。由于其临床表现及组织学特点极具多样性，缺乏特异性血清学标志物，容易造成DILI漏诊、误诊，进一步影响临床医师正确诊疗选择。 目的 回顾性分析泰州市人民医院2015年07月至2020年07月收治的DILI患者的临床资料。以确定DILI流行病学、危险因素、可疑药物应用、临床表现、病理分型以及与临床分型之间关系，以期提高临床医生对药物性肝损伤疾病的认识和诊断。 方法 收集泰州市人民医院肝病科2015年07月至2020年07月诊治的DILI患者，将具有完整临床资料的患者纳入本研究，共170例。收集纳入研究患者人口学资料（性别、年龄、职业、吸烟史、饮酒史）、病史（药物服用史、合并基础疾病）、临床表现与分型（肝细胞型、胆汁淤积型、混合型）、实验室指标（肝功能、凝血功能、病毒性肝炎标志物、自身抗体等）及病理数据，同时收集健康对照组患者的一般资料（性别、年龄、职业、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病及肝功能部分指标）。 结果 1.170例患者中男性45例(26.5%)，女性125例(73.5%)，男女比例为1:2.78，发病年龄最小仅为5月，最大年龄为82岁，中位数年龄47岁，平均年龄为46.69±13.53岁，20岁以下6例(3.5%)，21-40岁的40例(23.5%)，41-60岁的94例(55.3%)，60岁以上的30例(17.6%)；职业分布中以农民52例(30.6%)和职员50例(29.4%)居多；饮酒者11例（6.5%），吸烟者8例(4.7%)。根据患者入院时血清学指标计算“R值”，将DILI分为3型，其中肝细胞型118例(69.4%)，amp;nbsp;胆汁淤积型29例(17.1%)，混合型23例(13.5%)。将3种临床分型患者进行组间比较。其中，年龄、职业在3种分型间分布差异具有统计学意义(P＜0.05)，性别、吸烟、饮酒在3种分型间分布差异无统计学意义(P＞0.05)。 2.170例患者临床表现以乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄、发热等症状多见。在DILI临床分型间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。 3.在可疑药物应用史中草药和膳食补充剂（HDS）为102例(60.0%)，抗菌药物28例(16.5%)，非甾体抗炎药14例(8.2%)，降压药8例(4.7%)，降血脂药6例(3.5%)等。在3种临床分型间各类药物分布比例相似，差异无统计学意义(P＞0.05）。 4.DILI患者入院时合并的基础疾病中排在第一位的是高血压19例（11.2%），依次分别是肺结核为主7例（4.1%）、2型糖尿病6例（3.5%）、血小板减少症3例（1.8%）、白血病2例（1.2%）等。其中，糖尿病在3型患者间分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。其他疾病分布差异无统计学意义（P＞0.05）。 5.将DILI与健康对照组临床数据进行单因素分析后发现ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TP在四组间分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两对比发现ALT、ALP、TBIL在3种临床分型与健康对照组间同时具有显著差异（P＜0.05）；AST、GGT、TP在3种临床分型与健康对照组间具有显著差异（P＜0.001）；Alb在各组间分布比较均无统计学意义（P＞0.05）。将有统计学意义的指标进行共线性分析，满足VIF＜5，进一步纳入Logistic回归模型得到ALT、ALP升高对肝细胞型、胆汁淤积型DILI具有一定鉴别价值（B＞0，OR＞1，P＜0.05）。绘制单个指标及联合指标的ROC曲线、分别计算曲线下面积（AUC）、95%置信区间及其联合指标检测肝细胞型DILI、胆汁淤积型DILI的敏感度、特异性，指标间的联合采用Logistic回归模型构建：①ALT诊断肝细胞型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.980（95％CI：0.963-0.997），敏感度为89.8%，特异性为98.0%；ALP诊断肝细胞型受试者工作特征曲线下面积AUC=0.882（95％CI：0.830-0.934），敏感度为78.0%，特异性为82.0%；两者联合诊断时AUC=0.985（95％CI：0.927-0.999），敏感度为92.4%，特异性为98%，大于单一因素诊断肝细胞型DILI的ROC曲线下面积。②ALT诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.860（95％CI：0.777-0.942），敏感度为79.3%，amp;nbsp;特异性为84.0%；ALP诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.971（95％CI：0.938-1.000），敏感度为89.7%，特异性为96.0%；两者联合诊断时受试者工作特征曲线下面积AUC=0.983（95％CI：0.962-1.000），敏感度为89.7%，特异性为100%，ALT、ALP联合大于单一因素诊断胆汁淤积型DILI的ROC曲线下面积。为了增强实际可操作性，利用二元Logistic模型分别构建方程式，绘制ROC曲线。(1)ALT+ALP方程式诊断肝细胞型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.985（95％CI：0.972-0.999），敏感度为92.4%，特异性为98.0%，与联合指标诊断肝细胞型DILI效能相似，认为该方程式可用来进行肝细胞型DILI的临床诊断。(2)ALT+ALP方程式诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.983（95％CI：0.962-1.000），敏感度为89.7%，特异性为100%，与联合指标诊断胆汁淤积型DILI效能相似，认为该方程式可用来进行胆汁淤积型DILI的临床诊断。 6.共有18例患者进行了肝穿刺活检，其中主要的病理改变包括肝细胞水样及气球样变性、点灶状及桥接坏死，淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，胆汁淤积，胆栓形成及肝细胞的花环排列等表现。3种临床分型患者的组织学特征分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。将临床分型与病理分型进行一致性检验，K值=0.04＜0.4，两种分型一致性较差。 7.将DILI患者和健康对照组进行单因素及多因素二元Logistic回归分析发现年龄≥40、有饮酒史、有糖尿病史患者在两组间分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。 结论 1.泰州市人民医院近5年收治的DILI患者发病年龄多在41-60岁之间，女性居多，60岁以上老年人容易发生胆汁淤积型DILI，60岁以下年轻群体主要为肝细胞损伤型DILI。发病人群职业以农民、职员为主，损伤类型多为肝细胞损伤型DILI。临床表现以乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄、发热等症状多见。 2.草药和膳食补充剂（HDS）是引发DILI最主要的药物，涉及的主要成分包括何首乌、雷公藤、三七、鱼腥草、蒲公英等；其次是抗菌药物，以喹诺酮类、大环内酯类、头孢菌素类为主。 3.在肝细胞型DILI诊断效能方面：与ALP相比，ALT特异性和敏感度更高，amp;nbsp;ALT和ALP联合时敏感度增加，特异性无变化；在胆汁淤积型DILI诊断效能方面：与ALT相比，ALP特异性和敏感度更高，ALT与ALP联合时特异性增加，敏感度无变化。 4.通过分析临床基础资料与DILI发病的相关性发现，年龄、饮酒、糖尿病是影响DILI独立相关危险因素。
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