摘要
骨组织感染目前仍是一种常见对人类威胁较大的疾病，病灶一旦形成，大量菌栓滞留成为脓肿，逐步发展为骨坏死、残疾、甚至危及生命，给患者及其家庭带来沉重的生活负担。对临床而言，早期精准诊断和合理治疗是避免骨组织感染病人病情恶化，提高治愈率和生活质量的关键。 抗生素药物由于缺乏靶向性，很容易随着血液流失，致使药物利用率低。为了达到理想治疗效果，临床上常常加大抗生素的剂量，这样一来不仅增加了治疗成本，更重要的是会使细菌产生耐药性。另外，细菌生物膜一旦形成对治疗细菌感染带来了更大的难题。使用纳米粒子作为载体不仅可以有效降低抗生素药物对正常组织的毒副作用还可以提高药物利用率。介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporoussilicananoparticles，MSNs）由于具有可调的孔径、较大的比表面积、良好的稳定性和生物相容性等一系列优点吸引了研究人员的注意。 但尽管这样，MSNs作为载体依然有待解决的问题，如结构功能单一等。与此同时，“精准医疗”概念的产生对纳米载体提出了更高要求。因此本论文设计了具有靶向（骨靶向和细菌靶向）的MSNs基药物载体，并分别与Fe3O4、MnO2结合得到了同时具有磁共振成像（MRI）和治疗细菌感染效果的纳米载体，主要研究内容如下： （1）以油酸酯-铁复合物作为前驱体，通过热分解法得到油酸作为配体的Fe3O4纳米晶（尺寸约12nm），随后使用十六烷基溴化铵（CTAB）作为相转移剂和模板剂在其表面包覆介孔SiO2，得到核壳结构的Fe3O4@MSN纳米粒子。为赋予Fe3O4@MSN良好的生物相容性和靶向性，使用硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷修饰氨基之后，通过酰胺化反应引入聚乙二醇改性的细菌靶头（UBI29-41(TR-13)）和骨靶头（D6(ASP)6），得到Fe3O4@MSN-PEG-UBI/D6。去除表面活性剂之后，探索了最佳投料比以负载抗生素药物万古霉素（Van）。在验证具有较好的生物相容性和靶向细菌效果的基础上，对Fe3O4@MSN-PEG-UBI/D6@Van的抗菌活性和T2加权的MRI性能进行了测试，结果表明Fe3O4@MSN-PEG-UBI/D6@Van是同时集治疗和MR成像功能于一体的纳米制剂，在临床应用方面有巨大潜力。 （2）结合骨组织感染微环境具有较低的pH的特点开展了第二项工作：使用溶胶-凝胶法合成尺寸约120nm的MSNs，修饰氨基后引入细菌靶头和骨靶头，得到分散性较好的MSN-PEG-D6/UBI纳米粒子。去除模板并负载药物后探索了原位复合MnO2的方法，从而使用最佳合成条件得到MSN-PEG-D6/UBI@Van@MnO2。生物学数据表明，修饰靶头和MnO2层后显著提高了MSNs的生物相容性，并且保持一定靶向细菌的能力。除了可以抑制细菌活性和清除生物膜之外，MSN-PEG-D6/UBI@Van@MnO2表现出在酸性条件下比中性条件更快、更优异的T1加权的MRI对比性能，说明MSN-PEG-D6/UBI@Van@MnO2是具有智能响应功能的诊疗一体化平台。 最后，对全文进行了总结和展望，结果表明，本文构建的Fe3O4@MSN-PEG-UBI/D6@Van和MSN-PEG-D6/UBI@Van@MnO2可以作为良好的“诊疗一体化”纳米平台。
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