摘要
研究背景 精神分裂症是重型精神疾病的一种，给社会及家庭带来严重的负担。抗精神类药物是精神分裂症患者的一线治疗方式，但有1/3至1/2的患者通过药物治疗的效果仍不够理想，常残留有显著的阴性症状及一定程度的认知障碍，即难治性精神分裂症(Treatment-refractorySchizophrenia,TRS)。神经影像学研究表明，TRS患者顽固的阴性症状和认知障碍主要归结于前额叶的低活动性。目前临床中除药物治疗外，常采用电休克治疗，用于控制TRS患者的症状，但常伴有记忆功能损伤等严重副作用，因此当前迫切需要开发新型的TRS治疗方法。 重复性经颅磁刺激(RepetitiveTranscranialMagneticStimulation,rTMS)已被广泛应用于神经精神疾病的治疗。既往的研究表明，rTMS具有改善精神分裂症患者症状的潜力，但既往研究中，采用的刺激靶点、频率及定位方法的不同，使得不同研究间结论有较大异质性，且较少关注rTMS对TRS的治疗效果。2018年的指南中作为Ⅲ类推荐，建议将rTMS用于治疗精神分裂症。因此，需要进一步探索、优化精神分裂症的rTMS方案。经典高频rTMS(10Hz-25Hz)对皮层可产生显著的刺激后即刻效应，但是这种刺激后效应较弱，持续时间短。间歇性θ爆发性磁刺激(IntermittentThetaBurstStimulation,iTBS)是一种模式化兴奋性刺激模式，既可以产生较强的刺激后即刻效应，且这种刺激后效应可以维持一段时间。iTBS每次仅需3分钟，仅为传统刺激治疗时间的1/10，治疗时间明显短于rTMS，具有短时高效可调制的优势。定位方法是影响rTMS治疗的另一因素，既往多采用基于解剖的体表定位方法，难以精准干预目标靶点。外部光学跟踪和磁共振成像引导的立体导航技术可以利用受试者的个体化图像数据，指导rTMS聚焦于目标区域，实现精准干预。因此iTBS与个体化MRI神经导航技术的结合可能具有改善TRS患者临床症状及认知障碍的潜力。 既往文献提示左背外侧前额叶皮层(LeftDorsolateralPrefrontalCortex,L-DLPFC)是TRS的核心损伤靶区，也是与认知相关执行控制网络的主要节点，因此调节L-DLPFC活性可能是改善TRS患者的潜在治疗方案。综合考虑iTBS参数的优势和L-DLPFC在TRS患者大脑功能的重要性，我们尝试利用优化的iTBS序列刺激L-DLPFC以改善TRS患者的临床症状及认知功能。 尽管rTMS能够改善精神分裂症患者精神症状，但是其潜在的神经机制仍无可靠结论。静息态功能磁共振成像(resting-statefunctionalMagneticResonanceImaging,rs-fMRI)是由利用局部血氧水平时间依赖性进行成像的方法，可探究静息状态下的不同大脑局部区域功能、脑区之间的功能连接强度以及脑网络功能。因此我们采用rs-fMRI功能的不同分析方法，探讨iTBS治疗的潜在机制。 研究目的 本研究首先探索兴奋性iTBS和20HzrTMS在单次同等剂量刺激下的认知促进效应，得到优化的序列，然后用于TRS临床症状以及认知功能的治疗；同时采用rs-fMRI技术，探索rTMS干预TRS的潜在神经机制。 （1）研究一：探索iTBS是否比传统的高频刺激（本篇研究主要采用20Hz）导致更强的行为调制作用，选择出更为优化的刺激参数，应用于TRS患者的治疗。 （2）研究二：设计随机双盲对照(RandomizedControlledTrial,RCT)的实验，探索个体化MRI神经导航下的L-DLPFC精准iTBS干预能否改善TRS的临床症状，尤其是阴性症状。同时探索其对TRS患者认知功能的影响，尤其是对视空间工作记忆(Visual-spatialworkingmemory,vsWM)功能的影响， （3）研究三：此外通过静息态功能磁共振进一步探索iTBS治疗前后大脑局部脑区功能、刺激靶点与其他脑区间和脑网络功能的变化，及其与TRS患者症状改善间的关系，拟揭示iTBS治疗TRS潜在的神经机制。 研究方法 1、研究一：采用随机单盲实验设计，招募健康受试者，将其随机分到iTBS组、20Hz组和假刺激组，利用不同参数的rTMS刺激受试者的L-DLPFC。所有健康受试者均进行骰子博弈游戏(GameofDiceTask,GDT)和风险收益游戏(RiskyGainsTask,RGT)两项风险决策任务，以GDT和RGT的表现改变为主要观察指标，比较三种不同参数的rTMS刺激对受试者风险决策的影响，验证iTBS较传统型20Hz是否具有更好的促进作用。主要指标为GDT和RGT的正反馈和负反馈利用率。 2、研究二：采用随机、双盲、对照设计，以TRS患者为研究对象。所有受试者均随机分配到真刺激组/假刺激组。两组受试者均接受为期2周的基于MRI空间导航个体化的精准L-DLPFC刺激，两组均采用iTBS序列，仅刺激线圈类型不同，其中假刺激组使用科研专用伪刺激线圈。TRS患者在治疗前、治疗后、以及治疗2个月后均进行临床症状的评估，同时采集治疗前和治疗后的系统的神经心理学测试及视空间工作记忆的评估。 3、研究三：在评估症状和认知功能之外，同时收集了研究二中TRS患者在治疗前和治疗后的静息态功能磁共振数据。利用局部脑活动应用分数低频振幅(fractionalLowAmplitudeoffrequencyfluctuations,fALFF)、基于刺激靶点为种子点的功能连接分析和基于独立成分分析(IndependentComponentAnalysis,ICA)的大脑网络分析等多种rs-fMRI分析方法，多方面探索iTBS治疗对大脑功能的影响。 研究结果 1、研究一：最终纳入87人，每组各29人。在GDT和RGT决策任务表现上，iTBS组和20Hz组均能显著改善负反馈和正反馈的能力，增加安全选项比例，减少风险选项比例（Plt;0.05）。此外，在RGT任务中，iTBS组更能促进反馈能力，降低风险选择，这种改善作用强于20Hz组和假刺激组（正负反馈均有效，Plt;0.05）。 2、研究二：最终纳入73例TRS患者，其中真刺激组38人，假刺激组35人。结果发现经过2周iTBS治疗后，刺激前、刺激后、2月随访时，不同组别之间症状的改善效应存在显著的交互作用（均Plt;0.05）。进一步分析发现，iTBS能够有效改善TRS患者的临床症状，且这种改善效应可以持续至治疗后2个月。在纳入的73例TRS患者中，有59名TRS患者完成了视空间工作记忆任务，其中iTBS组33人，假刺激组26人。结果发现刺激前后，不同组别的患者之间3-back的正确率存在显著的交互效应。进一步分析发现，在iTBS组中，3-back的正确率在治疗后得到显著改善，而假刺激组则未见明显变化。症状与认知间的相关性分析发现，TRS患者工作记忆能力的提高和总体症状得分的降低呈显著的负相关。 3、研究三：分数低频振幅分析提示，右侧楔叶、右侧楔前叶的fALFF值存在显著的时间×组别交互作用（P＜0.05）。进一步分析发现，iTBS刺激后TRS患者右侧楔叶的局部活动增强、右侧楔前叶的局部活动减弱，但是在假刺激组却未发现类似的效应。相关性分析提示患者vsWM能力的提高和症状的改善有显著的正相关，右侧楔叶局部活动的增加与vsWM能力的改善正相关。基于种子点与全脑体素间功能连接分析显示刺激靶点(L-DLPFC)与左侧楔叶的功能连接强度在iTBS刺激后呈增加的趋势。ICA分析显示iTBS可使背侧注意网络与默认网络之间连通性的增强，但是假刺激组依然存在背侧注意网络与执行网络之间连通性的降低。 研究结论 1、研究一：无论是iTBS还是20Hz单次刺激后均能显著改善正常被试负反馈和正反馈的能力，iTBS相比于20Hz有更强的决策行为调制作用，可能是更有力的神经调控方法。 2、研究二：本研究首次证明了连续2周的L-DLPFCiTBS治疗能够改善TRS患者临床症状和认知功能，肯定了iTBS用于改善TRS患者阴性症状和工作记忆的能力，并证实了iTBS治疗的持续效应。总之，本研究为iTBS作为一种辅助抗精神病药物治疗缓解TRS症状和改善认知功能提供了临床证据。 3、研究三：iTBS刺激可有效调控远隔区域的活性，同时通过调节不同脑区间的功能连接及脑网络间的连通性，改善患者的临床症状，同时改善认知功能。
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