摘要
2013年，Kobayashi小组从海绵Amphimedonsp.（SS-1231）中分离得到一种全新骨架的manzamine类生物碱zamamiphidinA，其具有良好的抗金黄色葡萄球菌活性（MIC=32μg/mL）。该生物碱结构复杂独特，具备七环笼状骨架结构，其中FG环为11元不饱和大环；其五环（ABCDE环）核心骨架具有C1、C8a、C4a、C4、C10、C9和C3七个连续手性中心，其中C9和C8a为季碳中心，还包括C3氮杂缩醛及N7季铵盐结构，因此该分子的全合成极具挑战。从被发现至今，未见有其相关的合成研究报道，本论文针对zamamiphidinA开展全合成研究，并取得了阶段性进展。 首先，易于制备的β-烯胺丙二酸酯2-82与叔丁基亚磺酰胺亚胺酯2-19发生关键的不对称Michael加成反应，成功构建C10手性中心得中间体2-90，随后经Davis氧化和氧阴离子环化可实现A环化合物2-92的制备。简单修饰后可得炔酯2-66，随即在碱性条件下发生关键的分子内Michael加成生成AD双环[4.3.0]中间体2-70。随后经催化氢化还原和亚胺还原，顺利构建C3、C4和C4a手性中心得到AD双环骨架2-100，该中间体具备zamamiphidinA中C10、C3、C4和C4a四个连续的手性中心、C9季碳中心、氮杂缩醛及N2/N7二胺结构。尽管未能实现后续相关转化，但该探索过程为此天然产物的全合成工作提供了一定的参考。 基于以上探索，本文作者调整合成策略继续zamamiphidinA的全合成研究。以简单的双烯体2-141和亲双烯体2-155为起始物，经高立体选择性的Diels-Alder反应得到C环中间体2-156。脱除苄基保护后，在甲醇钠作用下发生关键的酰胺开环/逆aldol/氮杂Michael加成/aldol“四步”串联环化反应生成CD双环[3.3.1]中间体2-194。随后经常规官能团转化及Davis氧化引入C9位叔羟基得到高级中间体2-210，该中间体具备zamamiphidinA的CD双环[3.3.1]结构，C8a和C9季碳中心以及相关可修饰位点。 上述研究工作为zamamiphidinA及相关天然产物的全合成研究奠定了重要基础。
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