摘要
非酒精脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）以肝脏脂质蓄积为特点，伴随胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholicsteato-hepatitis，NASH）作为NAFLD的炎症亚型，与肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌（hepaticcellularcancer,HCC）等不良预后密切相关，是一个影响人类生命健康的重大流行疾病，也是一个治疗手段严重缺乏的疾病领域。遵循NASH发病机制相关的“二次打击”假说，目前对NASH药物治疗靶点的选择主要集中在代谢调节、抗炎以及抗纤维化三个方面。 法尼醇X受体（FarnesoidXreceptor,FXR）是以胆汁酸为天然配体的核受体家族成员，能够调节胆汁酸、葡萄糖以及脂肪的代谢过程和体内稳态。FXR已经被公认为是治疗NASH的靶标。以奥贝胆酸为代表的甾体类FXR激动剂在临床试验中被证实了抗NASH效果，但同时也表现出了瘙痒和血清胆固醇升高等副作用。现存小分子FXR激动剂普遍存在的问题包括药物毒性副作用、低溶解度和较差的药代动力学性质。 已报道的FXR激动剂类化合物在结构上有两个明显的特征：一是通常都具有较强的梳水性，与配体结合腔相适应并通过梳水结构稳定FXR活性构象；二是分子中存在至少两个氢键供体或受体，通过极性相互作用来固定配体在结合腔中的构象。此外，FXR受体结合腔可容纳多种不同形状和大小的结构骨架。 WAY-450是一个具有高活性（EC50=2nM）和高选择性（10μM浓度下与其他受体无显著交叉反应）的非甾体类小分子FXR激动剂，已经被证明能够在血脂异常、动脉粥样硬化以及非酒精性脂肪肝病等多种代谢相关疾病的动物模型中产生治疗效果，并由于其出色的降血脂效果而进入过临床I期研究。但是，该分子结构具有高度疏水性和高度平面化的特点，因而水溶性较差，并由于非安全性问题终止了临床试验。 本论文以WAY-450为基础，分别采用了三个药物设计策略，设计并（尝试）合成溶解度改善的活性化合物。一是尝试制备磷酸酯前药，通过在结构中引入极性且可电离的前药基团增加药物溶解度；二是通过可以旋转的侧链代替原本以酰胺键连接的侧链，降低分子的平面性；三是利用“诱导-契合”效应进行了全新的分子设计，得到了含有两个柔性侧链的吲哚衍生物。 我们共合成了39个新颖的含吲哚结构的化合物，发现了一个具有FXR激动效能的分子系列。其中活性最好的化合物在分子水平的FXR络合活力已经达到446nM，为下一步的研究奠定了基础。 我们后续将对上述活性化合物系列进行优化和系统的活性分析和研究，目标是得到具有高活性和高选择性以及良好体内药代动力学性质的FXR激动剂类抗NASH药物。
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